Бм это: Словарь молодежного сленга — бм

Содержание

Словарь молодежного сленга — бм

Среди интернет пользователей порой случаются различные «тёрки», ругань, и другие не лицеприятные проявления своих эмоций. Обычно этим грешат подростки и прото-укры. Про укров в этой статье мы не станем упоминать, ведь после 2014 года, и кастрюль на голове, они стали совершенно невменяемые, это ещё подогревается экономическим процветанием и другими плюшками революции Достоинства. Прочтите ещё несколько познавательных статей, например, что значит Щемить, как понять слово Задрот, что означает термин Еблафон?

Итак, вы решили задать на форме вопрос, и в ответ получили сто сообщений, с руганью в ваш адрес, и без единого полезного комментария. Стоит отметить, что почти все нубы в той или иной степени сталкиваются с проявлениями явного буллинга, которое сейчас принято называть аббревиатурой БМ. Что значит БМ? Это сокращение было заимствовано у пиндосов BM, и состоит из двух слов » bad manner«, что можно перевести, как «плохие манеры».

Однако у многих возникает дополнительный вопрос,

что значит БМ в ХС? Поскольку первое сокращение мы разобрали выше, то вторая аббревиатура была также заимствована из английского языка » HS» и состоит из двух слов «Hearth» и «stone», и переводится, как «домашний очаг». Собственно это название одноимённой карточной игры на компьютере, которая пользуется огромной популярностью среди различных масс населения всех возрастов.

БМ (BM) это сокращение расшифровывается, как «Плохие Манеры», произошло от фразы «bad manner» БМ в ХС эта аббревиатура расшифровывается, как Плохие Манеры в игре «Hearth stone»

Впрочем, вы удивитесь, как много расшифровок аббревиатуры «БМ» ещё существует.

БМ так дамы называют Бывшего Мужа на женских форумах БМ это от выражения Будь Мужиком БМ это организация, которую создали молодые ребята и называется она Бизнес Молодость, в ней производится обучение различным интересным вещам, неопытных юношей

  Пример:

  Не надо бэд мэннерить, всегда ведите себя вежливо и достойно со своими противниками, даже если они и побеждают

Словарь выпускника «Бизнес-молодости» — Маркетинг на vc.

ru

Выпускники «Бизнес-молодости» придумали слово «смысловик». Те же люди придумали «контекстолог», «авитолог», «скриптолог», «таргетолог» и прочее.

Очевидно, что меркам выпускников «Бизнес-молодости» мы массу профессий пишем неправильно. Поэтому:

  • Не копирайтер, а текстовик
  • Не дизайнер, а графолог
  • Не продакт-менеджер, а товаровед
  • Не программист, а кодовик
  • Не бизнесмен, а деловик
  • Не сомелье, а винолог
  • Не ассенизатор, а дерьмолог
  • Не пчеловод, а медовик
  • Не дальнобойщик, а грузовик
  • Не сексолог, а половик

пишите правильно!

Боженька, ввали сразу по ним всем сразу из огнемёта. Чтобы потом трупологам и следовикам вообще нечего было исследовать, кроме безымянной золы.

6030 просмотров

{ «author_name»: «Алексей Гряцких», «author_type»: «self», «tags»: [], «comments»: 66, «likes»: 56, «favorites»: 17, «is_advertisement»: false, «subsite_label»: «marketing», «id»: 184880, «is_wide»: false, «is_ugc»: true, «date»: «Mon, 07 Dec 2020 19:16:07 +0300», «is_special»: false }

{«id»:616058,»url»:»https:\/\/vc. ru\/u\/616058-aleksey-gryackih»,»name»:»\u0410\u043b\u0435\u043a\u0441\u0435\u0439 \u0413\u0440\u044f\u0446\u043a\u0438\u0445″,»avatar»:»cd34a3d8-92a6-52f0-b0d8-a854424b5560″,»karma»:864,»description»:»»,»isMe»:false,»isPlus»:false,»isVerified»:false,»isSubscribed»:false,»isNotificationsEnabled»:false,»isShowMessengerButton»:false}

{«url»:»https:\/\/booster.osnova.io\/a\/relevant?site=vc»,»place»:»entry»,»site»:»vc»,»settings»:{«modes»:{«externalLink»:{«buttonLabels»:[«\u0423\u0437\u043d\u0430\u0442\u044c»,»\u0427\u0438\u0442\u0430\u0442\u044c»,»\u041d\u0430\u0447\u0430\u0442\u044c»,»\u0417\u0430\u043a\u0430\u0437\u0430\u0442\u044c»,»\u041a\u0443\u043f\u0438\u0442\u044c»,»\u041f\u043e\u043b\u0443\u0447\u0438\u0442\u044c»,»\u0421\u043a\u0430\u0447\u0430\u0442\u044c»,»\u041f\u0435\u0440\u0435\u0439\u0442\u0438″]}},»deviceList»:{«desktop»:»\u0414\u0435\u0441\u043a\u0442\u043e\u043f»,»smartphone»:»\u0421\u043c\u0430\u0440\u0442\u0444\u043e\u043d\u044b»,»tablet»:»\u041f\u043b\u0430\u043d\u0448\u0435\u0442\u044b»}},»isModerator»:false}

«Бизнес молодость» осталась в прошлом – Коммерсантъ FM – Коммерсантъ

«Бизнес молодость» прошла: один из создателей школы для начинающих предпринимателей Петр Осипов объявил в соцсетях о ее закрытии. Причин такого решения он не раскрыл, пообещав рассказать о них, если того пожелают подписчики. Проект стартовал в 2010 году и за это время приобрел скандальную репутацию. Критики называли его сектой, а основателей обвиняли в мошенничестве. При этом, как убедился “Ъ FM”, многие клиенты «Бизнес молодости» с такой оценкой не согласны. Подробности — у Григория Колганова и Юлии Репринцевой.

«Это катастрофа! Конец эпохи! Уходят легенды!» — так пользователи отреагировали на новость на сайте «Бизнес молодости» о ребрендинге компании. 10 лет назад выходцы из Чебоксар, 23-летние Петр Осипов и Михаил Дашкиев, организовали школу для стартаперов, которым помогали обрести смысл жизни и источник заработка: «Сейчас мы расскажем пошагово, как это работает, этот механизм, когда человек в итоге находит себя. Как правило, мы обесцениваем область своего естественного интереса, нам кажется, что это ничего не значит, потому что мне это тупо интересно, несправедливо деньги зарабатывать на этом, потому что это будет слишком легко.

Та механика, которую мы сейчас с вами рассмотрим по шагам, — это механика формирования так называемых неотчуждаемых навыков, то есть той основы, на которой растет реально правильный, органический, большой бизнес».

Со временем школа переросла в масштабное сообщество предпринимателей: на сайте «Бизнес молодости» красуется цифра более чем в 3,5 млн участников и почти 17 тыс. бизнесов, созданных с нуля. Создателям удалось отыскать уникальную нишу, размышляет о секретах успеха проекта ректор школы бизнеса «Синергия» Григорий Аветов: «Они сделали такой продукт на стыке классического обучения предпринимательству и тренингов личностного роста. И что касается первой части этой кампании, она и вызывала такой уровень хейта в российском сообществе. У нас страна консервативная, личностный рост и коучинг не для нас».

Консерватизм или нет, но у «Бизнес молодости» действительно нашлось немало критиков. Слушатели упрекали школу в бессодержательности, называли сектантами и «лохотронщиками». На YouTube можно найти немало разоблачений по следам семинаров Осипова и Дашкиева. Не остался в стороне даже Артемий Лебедев: «Цыгане пытались сорвать конференцию “Бизнес молодости” в Москве. Очень правильно пытались сделать, потому что “Бизнес молодость” — это какие-то мутные [ребята], и я на стороне цыган. Я считаю, что их надо отправлять на все семинары “Бизнес молодости”, чтобы этим сектантам мало не казалось. Тогда, может быть, останется больше чуть-чуть здравого смысла у тех людей, которые думают, что они на этих семинарах найдут себя, или что им кто-то объяснит, как реально зарабатывать деньги, а не просто профукивать на эти семинары».

При этом большинство клиентов «Бизнес молодости» в соцсетях с теплотой и каким-то даже благоговейным трепетом отзываются о школе. Гендиректор сети интерактивных развлечений «Клаустрофобия» Владимир Жиганов прошел один из курсов проекта и вспоминает о нем с благодарностью, хотя и понимает тех, кто остался разочарован:

«CRM-системы, аналитика, поиск смыслов, запуск трафика — так собранно и концентрированно нигде этого не было до них.

Из минусов то, что Михаил и Петр начинали сами еще молодыми предпринимателями, они этот опыт проживали вместе с этим бизнесом и, само собой, совершали достаточно большое количество ошибок. Соответственно, кому-то это приносило достаточно сильный отрицательный результат».

Впрочем, многие из тех, кто соприкоснулся с «Бизнес молодостью», испытывают несколько другие эмоции. Столичному предпринимателю Андрею Максимову хватило одной лекции, чтобы составить впечатление: действительно секта. «Есть такое понятие — гуру-эффект. Это когда какой-то как бы наставник говорит, что я сейчас там рукоположу, и все у тебя будет хорошо. Вот “Бизнес молодость” пыталась зарабатывать таким образом деньги, привязывая к себе людей, которым нужна была помощь, тем, что они много-много обещали, и все, что они давали, было совершенно пустышкой»,— считает Максимов.

И все же для рынка инфобизнеса уход «Бизнес молодости» — это большая потеря, признают его игроки, опрошенные “Ъ FM”. Для конкурентов этот проект — своего рода знак качества, рассказывает сооснователь бизнес-сообщества «Эквиум» Егорь Евланников: «Ко мне часто приходят сотрудники, которые как-то связаны были с “Бизнес молодостью”, прошли какие-то там курсы, и для меня как для работодателя это является скорее плюсом, чем минусом, потому что я понимаю, что у человека хотя бы какая-то система координат есть, и он понимает, что такое предпринимательство».

Впрочем, не исключено, что закат «Бизнес молодости» — своего рода пиар-ход его основателей. По крайней мере, Петр Осипов, объявляя о закрытии компании в своем Instagram, заинтриговал аудиторию обещаниями раскрыть все тайны проекта.

По данным источников “Ъ FM”, близким к компании, основатели «Бизнес молодости» прекратили деловые отношения около года назад, и вскоре они выйдут на рынок с самостоятельными проектами.

Главная — www.bmtechnics.ru

«БМ Техника» (ООО «Бизнес Маркет») — с 2012 года является официальным дилером мирового производителя сельскохозяйственной техники CASE IH в Центральном Федеральном Округе.

В 2014 году началось сотрудничество с ведущим немецким производителям сельскохозяйственной техники KRONE.

С ноября 2016 года началось сотрудничество с чешским производителем сельскохозяйственной техники BEDNAR FMT, специализирующейся на агрегатах для обработки почвы, посева, внесения удобрений и мульчирования.

2019 год — официальный дилер по брендам NEW HOLLAND, DIECI, ANTTI.
2020 год — официальный дилер Maschio GASPARDO.

Являясь дилером производителей такого уровня, мы гарантируем сельхозпроизводителям качество и надежность наших услуг.
«БМ Техника» — это профессиональная команда, техника от ведущих мировых производителей, качественный сервис, своевременные поставки оригинальных запасных частей, развитая региональная сеть филиалов по продаже и обслуживанию, предоставление гибких систем финансирования. Прогресс, надежность и индивидуальные решения — основные ориентиры в нашей работе!

Компания CASE IH является одним из ведущих мировых производителей сельскохозяйственных и строительных машин. Компания CNH – первая в мире по производству сельскохозяйственных тракторов, а также роторных и клавишных комбайнов. CASE IH предлагает большой ассортимент машин для уборки кормов, пресс-подборщиков и прицепного оборудования.

Вся линейка техники NEW HOLLAND полностью удовлетворяет потребности даже самых требовательных операторов, для которых обязательным условием является эффективность и продуктивность при работе со всеми культурами и в любом ландшафте. Модельный ряд включает в себя тракторы, комбайны, технику для кормозаготовки.

Компания KONGSKILDE основана в 1949 году. Производит прицепную технику для кормозаготовки, почвообработки и посева, разрабатывает методы и оборудование для почвообработки и уходом за растениями под марками пяти брендов (Howard, Nordsten, Becker, Overum, JF) и региональным брендом Juko.

Трансмиссионные жидкости, смазочные масла PETRONAS соответствуют всем стандартам и техническим требованиям компании CNH. Когда эксперименты, технологии и эксклюзивные формулы применяются для разработки масел и функциональных жидкостей, получается самая современная продукция, которая оптимизирует производительность машины и всех ее механических частей (двигатель и трансмиссия, гидравлика и система охлаждения).

Компания MASCHIO была основана в 1964 году братьями Эжидио и Джорджио Маскио. Модельный ряд включает в себя пропашные сеялки, глубокорыхлители, опрыскиватели, разбрасыватели минеральных удобрений, фрезы, мульчировщики, пресс-подборщики, упаковщики, косилки, бороны, культиваторы.

Компания DIECI была основана в 1962 году в Италии. Ее история началась с производства бетономешалки. А вот первая телескопическая машина DIECI сошла с конвейера в 1982 году. В настоящее время компания DIECI занимает лидерские позиции в производстве и продажах телескопических погрузчиков, а также техники, которая необходима в строительстве и сельском хозяйстве.

Модельному ряду техники компании ANTTI уже более 65 лет. На сегодняшний день сушильные системы являются, безусловно, воплощением передовых технологий в сфере земледелия. Силосы, зерносушилки, печи, транспортеры, элеваторы нужны для эффективной и экономичной обработки зерна. Техника для обработки зерна ANTTI разрабатывается и тестируется в суровых условиях.

Меня не перестают удивлять эти люди — и те, кто посещают БМ, и те, кто это приду…

Меня давно смущают персонажи в стиле Артема Мельника и БМ. Очень много вижу откровенного вранья и глупости, которые несутся с их видео, однако залы всегда полные. Нередко встречаю неудачников в кафе (даже в Киеве), которые «вот-вот придут к успеху» и рекомендуют эти тренинги своим друзьям. Естественно, с пеной у рта доказывая, что это шанс, туда надо пойти, это реально научит успеху.

Предлагали и мне, вот несколько телефонных разговоров:

— Добрый день, хотим вам предложить тренинг «как прийти к успеху и заработать меллиард за месяц», вы слышали о бизнес-молодости? — Да, конечно, а Петя кокаинчиком угостит? — Гудки…

Или вот:

— Вы же бизнесмен? — Да. А откуда у вас мой номер телефона? — Хотел предложить вам «научиться успеху у БМ» — Сколько стоит посмотреть, как Осипов выебывается? — Гудки…

В общем, продажники у них так себе. Мне и кокс-то не нужен, а заплатить за спектакль истеричного манипулятора я был готов, но деньги мои им, видимо не нужны.

Разбор БМ с Осиповым и Дашкиевым

Ну что же, разберем? В ленте YouTube предложили мне очередное их видео, ай думаю, включу в режиме радио. Долларовый миллионер пришел в гости к ним рассказать о том, как его учат в инстаграмме пилить фоточки и как это важно для строительного бизнеса. Забавного сюжета пиздец, но я решил разобраться. Вот само видео:

Человек путается в фактах. Утверждает, что последние 10 лет он зарабатывает 12 миллионов в месяц и тратит 500. Признаюсь, никогда не видел, как он утверждает, долларового миллионера, без часов и в дешванской обуви. В рубашках и советских брюках еще допускаю. Но вот часы для таких людей явно некий фетиш. Сложно объяснить, в общем, но этот факт удивил.

История о том, как долларовый миллионер пилит лендос и настраивает директ

Утверждая, что его состояния хватит и детям, и внукам (хотя кольца на безымянном пальце у него нет), наш герой Дмитрий принял решение пойти на тренинг и сам начал пилить лендосик. Говорит, не космические технологии это, я умею, мне не сложно. Лендосик пилится про теплые домики, которые собирают таджики. Сама идея в том, что он славянской внешности и поэтому лендос, запиленный этим дедулей сработает лучше, чем таджикский.

В видео лендинг-page для «лидогенерации» выглядит так:

Неплохо подобраны цвета, телефон 499 (такой же используется у нас в магазине стеклоочистителей 2dvornika.ru), часы работы. Мне он даже понравился. 3D-модель дома, опять же. Выглядит достойно, логично, что вызовет доверие. Но я все же решил зайти на сайт со странным доменом .рф и странной буквой «йо» в назывании, и вот, что мы видим:

И что мы видим? Почта @yandex.ru, телефон МТС, просто ужаснейший логотип и очень странного вида landing-page. Ну а что, его же пенсионер делал, для которого лендос — не космические технологии. Но самое тупое, что он не работает. На сайте у них «всего один вопрос», на который я пытался ответить раз 20 в разных браузерах и у меня не получилось. Решил позвонить. В выходной они трубку не взяли, хотя для долларового миллионера должно быть очевидным, что деловые люди дома строят по выходным, а в рабочие дни на эти дома зарабатывают. Ну в общем, врайнье на вранье. Но я пошел дальше.

Пробил этот ОГРН, и вот, что я вижу: 5 учредителей, регистрация в 2015-м (хотя на сайте написано, что успешны они с 2011-го), учредитель действительно Дмитрий. Да вот только капитала, оборота и прибыли у компании нет. А с 2015 года она и вовсе не ведет деятельность (в котором и была основана).

Идем дальше. Вот, что вы увидите, если приедете по юр.адресу компании:

Какой-то жилой дом. Скорее всего, вот этот вход слева — компания по продаже юр.адресов в нежилом фонде. Но формально это офис якобы долларового миллионера в мятой рубашке, который живет на Рублевке. Но вот ехать ему оттуда далековато будет:

В общем, это какой-то лютый пиздец. Впервые вижу деда, который сам пилит лендос и настраивает директ, снимает офис за 33 км от дома и выступает клоуном перед зрителями, которым нагло врет. А еще, долларовые миллионеры по моему опыту умеют считать. Этот форменный дебил запутался в двух соснах и ( 637 000 — 15 000 ) / 2 = 303 000 у него получилось. Такие простые вещи у таких людей считаются в секунду и получается обычно точный ответ.

Ну и напоследок

А, он рекомендует вам тоже стать успешными. И пройти курс Instagramm, Реальный Директ и БМ.Цех. Возможно, вы тоже сможете запилить хуевый лендос, где покажете реквизиты несуществующей компании и телефон МТС, который не отвечает. Ну и запасайтесь поп-корном, разборы еще будут.

bm — Перевод на русский — примеры английский

На основании Вашего запроса эти примеры могут содержать грубую лексику.

На основании Вашего запроса эти примеры могут содержать разговорную лексику.

~ And Jeremy, your BM.

И кстати, Джереми, твой БМ.

Office worker: Green bean salad? BM: No.

Офисный работник: Салат из зелёной фасоли? БМ: Нет.

At each step, we find an m > 0 such that k divides a + bm, and |m2 — 67| is minimal.

На каждой итерации ми находим м > 0, такое, что k делит a + bm и |m2 — 67| минимально.

We want an m > 0 such that k divides a + bm, i.e. 6 divides 41 + 5m, and |m2 — 67| is minimal.

Нам нужно м > 0, такое, что k делит a + bm, то есть 6 делит 41 + 5m.

It was also found that a correlation exists between the local interstellar magnetic field and the polarization of light emitted by BM Andromedae.

Также было обнаружено наличие корреляции между локальным межзвёздным магнитным полем и поляризацией света, испущенного ВМ Андромеды.

Babylonian King List A, tablet BM 33332 iii 15 in the British Museum.

Вавилонский список царей А, табличка ВМ 33332 iii 15 в Британском музее Тураев Б.А…

For each such pair, we can apply the ring homomorphism φ to the factorization of a+ba, and we can apply the canonical ring homomorphism from Z to Z/nZ to the factorization of a+bm.

Для каждой такой пары чисел (а, Ь) мы можем применить кольцо гомоморфизма φ для факторизации a+ba и каноническое кольцо гомоморфизма от Z до Z/nZ для факторизации a+bm.

Fraport entered into partnership with Varna-based company BM Star.

Fraport создал партнёрство с болгарской компанией BM Star.

Laity JH, Lee BM, Wright PE (Feb 2001).

Используется устаревший параметр |month= (справка) Laity JH, Lee BM, Wright PE (February 2001).

He did so on the basis of Papyrus BM 10541, the other Book of the Dead found with her mummy.

Навилль выдвинул свою идею, основываясь на папирусе ВМ 10541 — второй Книге мёртвых из её гробнице.

When the men drove past the nightclub and the girls began to scream, Anglés pistol-whipped them with a Star Model BM handgun.

Когда автомобиль проехал ночной клуб, девушки начала кричать, и Англес ударил их пистолетом Star Model BM.

The earliest preserved System A clay tablets (BM 36651, 36719, 37032, 37053) calculate an ephemeris for the planet Mercury from 424-401 BC.

Самые ранние сохранившиеся глиняные таблички Системы А(ВМ 36651, 36719, 37032, 37053) вычисляют эфемериды планеты Меркурий с 424 по 401 гг до н. э.

BM Andromedae is a young stellar object with a circumstellar cloud around it, one stage of the evolution from protostars to the main sequence phase.

ВМ Андромеды является молодым звёздным объектом с околозвёздным облаком, что представляет собой одну из стадий эволюции протозвезды до главной последовательности.

Office worker: Got a ham and swiss on rye? BM: No.

Офисный работник: Ветчина с сыром на ржаном хлебце? БМ: Нет.

The company is a part of structure of «BM Group» Corporation and was founded in April, 2003.

Компания, входящая в структуру корпорации «БМ Групп», была основана в апреле 2003 года.

BM Bank, JSC (License #223 dtd 02.09.2008) is Ukrainian subsidiary of one of the biggest Russian banks — Bank of Moscow.

ОАО «БМ Банк» (Лицензия НБУ Nº223 от 02.09.2008) является украинской дочерней структурой одного из крупнейших российских банков — Банка Москвы.

Main additional elements and main differences to «AB» and «BM» series

Главные дополнительные элементы и основные различия от серий «АВ» и «ВМ»

b) Rules and protocols designed: The Minister of the Interior issued Instruction 34/2002 BM on the tasks to be implemented to improve the effectiveness of protection of crime victims, in particular of victims of domestic violence.

Ь) Разработаны правила и протоколы: Министр внутренних дел издал Инструкцию 34/2002 BM о подлежащих выполнению задачах по обеспечению более эффективной защиты жертв преступлений, в частности пострадавших от насилия в семье.

BM Bank has been assigned credit rating uaBBB, outlook «stable» by National agency «Credit-Rating».

Зарегистрированный уставной капитал БМ Банка составляет 340657850 грн. Доля АКБ «Банк Москвы» (ОАО) в уставном капитале составляет 99,91%, доля «БМ Холдинг АГ» (BM Holding AG) — 0,09%.

A pickup loaded with potatoes and a BM car in the Ali al-Nahri town square were targeted.

Были нанесены удары по небольшому грузовику, нагруженному картошкой, и автомобилю БМ на городской площади Али-эль-Нахри.

обзор функций и инструкции по созданию и настройке аккаунта — OdesSeo

Business Manager Facebook — полное руководство по управлению

Содержание [показать]

Business Manager — определение и необходимость

Business Manager — инструмент для компаний, брендов по управлению страницами, рекламными кабинетами, каталогами централизованно.

Для чего нужен этот инструмент и какие проблемы может решить? 

Проблема, с которой сталкиваются владельцы бизнеса —  нет всех прав на его ресурсы компании Facebook. Страницу создал SMM специалист, рекламный кабинет создал бывший маркетолог и теперь не может передать его в собственность клиента.

Единственно правильное решение в этом случае — как только создали страницу компании в Facebook, сразу создавайте Business Manager и управляйте ресурсами компании централизованно. Также будет решен вопрос с восстановлением доступов к ресурсам компании при смене маркетолога или агентства.  

Чтобы создать Business Manager, перейдите по ссылке и смотрите видео, как создать Business Manager:

Управление ресурсами в Business Manager осуществляется в разделе Настройки.

Рекламный кабинет в Бизнес Менеджере

Создать рекламный кабинет можно двумя способами — с помощью профиля или в Бизнес Менеджере.

В чем преимущества рекламного кабинета, который вы создаете через Business Manager, перед рекламным кабинетом, созданным профилем?

Профиль может создать только один кабинет, а в Business Manager можно создавать несколько, доступный лимит новых рекламных кабинетов можно посмотреть в Настройках компании.

Это удобно, если у вашей компании несколько страниц, и нужно разделить их бюджеты. Либо, когда  над рекламой разных направлений компании работают отдельные специалисты или агентства. При этом все рекламные кабинеты вашего Business Manager могут использовать пиксель для создания пользовательских аудиторий. В рамках одного Business Manager можно поделиться ресурсами, например, индивидуализированными аудиториями между рекламными кабинетами.

Админ Бизнес Менеджера может предоставлять доступ к рекламным кабинетам Facebook профилям, которые добавлены как сотрудники.

Администратор Бизнес Менеджера может назначить доступ партнера к рекламному кабинету своего БМ другим Business Manager, с которыми они сотрудничают.

И еще весомое преимущество — создавать индивидуализированные аудитории на основе данных о пользователях, клиентах возможно только в рекламном кабинете, созданном через Business Manager.

! Важно помнить, что рекламный кабинет, который создан в Бизнес Менеджере, нельзя передать в собственность другого Бизнес Менеджера.

В случае сотрудничества Компании с агентством или маркетологом на аутсорсе, Компания предоставляет партнерский доступ, а после окончания сотрудничества  доступ отменяет. Все ресурсы компании остаются в его собственности.

Итак, в Business Manager можно:

  • создать рекламный кабинет — Ads Manager,
  • заявить права на рекламные кабинеты, которые принадлежат отдельным профилям или запросить доступ на управление ними,
  • подать запрос на партнерский доступ к рекламным кабинетам, которые принадлежат другим Business Manager.

Смотрите видео, как создать рекламный кабинет в Business Manager:

Ads Manager — способы платежа

Важным моментом, на который стоит обратить внимание — это способ оплаты. В качестве способа оплаты в Украине можно использовать:

  1. Карту физического лица.
  2. Карту юридического лица.
  3. PayPal
Справка о доступных способах оплаты в вашей стране по ссылке

Видео, как добавить способ оплаты:

Однако в  случае добавления карты юридического лица для закрытия бухгалтерского учета нужны оригиналы документов из Facebook, которые вы не получите, есть возможность только распечатать счета в электронном виде.

Именно поэтому чаще используется карта физического лица. В этом случае этот пользователь должен быть владельцем рекламного кабинета или администратором Business Manager, чтобы контролировать расход бюджета со своей карты.

Можно добавить дополнительный способ оплаты и в случае, если на основной карте не будет денег, списание произойдет с дополнительной карты.  

Если Facebook не удалось списать средства, он останавливает все рекламные кампании в данном кабинете и блокирует часть функций по настройке рекламы и передачи прав. Как только вы пополните карту и проведете платеж, реклама снова будет показываться и все функции рекламного кабинета будут работать корректно.

! В Business Manager, в котором есть Ads Manager с непогашенной задолженностью, блокируется возможность создавать новые рекламные кабинеты. 

Рекомендуем создавать Ads Manager, Business Manager с помощью профиля реального человека, личность которого можно подтвердить документами, на аватарке профиля должна быть его фотография. Все, что связано с продвижением бизнеса, запуском рекламы, Facebook тщательно проверяет, и за любую подозрительную активность, намек на нарушение правил,  может заблокировать. В случае реального профиля, вы без труда решите этот вопрос с поддержкой, нужно будет только прислать документы. Если в профиле Facebook вымышленное имя и котик на аватарке, решение вопроса займет гораздо больше времени, либо проблему вовсе не удастся решить.

Страницы в Business Manager — управление и передача прав

Управление страницами через Бизнес Менеджер не отличается от управления напрямую. Удобство состоит в предоставлении или удалении прав доступа.

В Business Manager вы можете:

  1. Добавить страницу Facebook. В этому случае вы заявляете право собственности на эту страницу, и после одобрения запроса прежним владельцем, ваш  Business Manager станет владельцем данной страницы.
  2. Запросить доступ на управление страницей. Владельцем страницы будет оставаться первоначальный владелец. При необходимости он может удалить ваш доступ в любой момент.
  3. Создать страницу в Business Manager, в этом случае она принадлежит Business Manager.

При необходимости можно передать страницу, которая принадлежит одному Business Manager, другому Business Manager.

Видео, как запросить доступ к Странице и одобрить его:

Партнерский доступ в Business Manager

К ресурсам Business Manager можно предоставлять партнерский доступ для других Business Manager. После одобрения этого доступа Business Manager с партнерским доступом может назначить своих сотрудников управлять этим ресурсом. Партнерский доступ можно назначить только к тем ресурсам, которыми данный Бизнес менеджер владеет. 

Открыть доступ партнеру можно 2 способами:

  1. по ID Business Manager. Партнер получит уведомление о предоставлении ему доступа от вашей компании,
  2. сформировать ссылку для отправки партнеру, данная ссылка действительна 30 дней, может быть использована только 1 раз, и если у партнера нет Business Manager, ему придется его создать.

В момент назначения партнера вы регулируете уровень доступа, который зависит от целей сотрудничества и задач, которые будет выполнять партнер.

Партнерский доступ можно также открыть в разделе Настройки/Пользователи/Партнеры . Он бывает двух видов:

  1. по ID партнера добавляете его и затем назначаете ему доступ к ресурсам вашего Business Manager,
  2. вы запрашиваете партнерский доступ к другому Business Manager, чтобы в дальнейшем, после одобрения, получить доступ к его ресурсам.

Видео “Как открыть или запросить доступ Партнера в Business Manager Facebook”:

NOTICE ЭТО ВАЖНОЕ УВЕДОМЛЕНИЕ…!

Независимо от того, какую из вышеперечисленных версий вы выберете для игры, очень важно, чтобы вы не играли на 6-й струне . (Здесь объясняются номера строк .)

Первая нота, которую мы хотим услышать в чистом и чистом гитарном аккорде Bm, — это нота B на 5-й струне. (Нота, которую играет 1-й палец в приведенной выше коробке аккордов.)

.

Я должен избегать игры на определенных струнах? Звучит очень сложно, Майк!

Не слишком зацикливайтесь на пропуске 6-й струны. Это определенно то, к чему вы должны стремиться как к цели, но поначалу вам будет очень трудно это сделать. Это нормально и нормально.

Не попадайтесь в ловушку, целую вечность выстраивая медиатор в нужном месте, прежде чем сыграть аккорд. Гораздо важнее, чтобы вы просто играли на гитаре .

Бесплатный урок игры на гитаре: Как пропускать струны при игре на барабане

Повторяя, вы очень быстро улучшите и сможете отточить аккорд. Но если вы будете ждать слишком долго, пытаясь довести все до совершенства перед тем, как сыграть аккорд, вы попадете в ловушку «аналитического паралича» и будете учиться со скоростью улитки. Не делайте этой ошибки! 🙂

«Я лучше просто выучу гитарный аккорд BM с самого начала»

Я много слышу об этом от новых студентов.Восхищаюсь твоей решительностью!

Но посмотрите на это так: в долгосрочной перспективе мы хотим, чтобы вы могли сыграть аккорд гитары Bm, пропуская шестую струну. Это правда. Но это сложно сделать, и большинство начинающих гитаристов просто не в состоянии.

Попытки достичь этого слишком рано просто замедляют вас и замедляют ваш прогресс. Поверьте мне, я видел, как люди пытались сделать это обоими способами, и между этими двумя методами есть явный победитель.

В краткосрочной перспективе важнее просто погрузиться в игру и сыграть на гитаре. Наша первая цель — дать вам почувствовать себя комфортно, держа гитару и играя на ней. По мере продвижения вы обнаружите, что оттачивать гитарный аккорд Bm (и другие ему подобные) будет намного проще.

Существуют ли другие гитарные аккорды Bm?

Да, их много, но мы не будем их здесь рассматривать. Начинающим гитаристам сложно играть на них, так что давайте сначала освоим самый простой!

Если вы все еще боретесь, просто сыграйте супер-легкий аккорд Bm и продолжайте практиковаться.Вы взломаете его через несколько часов. Кто знает, может быть, однажды ваша гитара будет стоить 657 000 долларов!

Какой ты гитарист?

Пройдите 60-секундную викторину и получите свои результаты: Пройдите викторину

Хотите, чтобы вам на почту доставили бесплатные советы по игре на гитаре и видеоуроки?

Присоединяйтесь к более чем 100 000 других учеников игры на гитаре и подпишитесь на нашу службу электронных советов по игре на гитаре. (Это бесплатно.)

Мы отправим вам серию уроков, которые переведут вас на новый уровень вашего гитарного путешествия.

Узнайте, как все сочетается быстро, легко и эффективно. Мы делимся советами ниндзя (для мгновенного удовольствия!), А также вечными основами, которые углубят ваше понимание.

Популярные уроки

Как научиться играть на гитаре: программа из 11 шагов для начинающих

10 простых песен для начинающих

Как играть на гитаре

Как выбрать идеальную гитару для начинающих

Объяснение гитарных нот: руководство для начинающих

Как играть на ведущей гитаре

3 простых способа играть на BM

Еще крутые гитарные штучки

Узнайте о Национальной гитарной академии: О нас

Посетите наш канал YouTube, чтобы посмотреть веселые гитарные видео.

Присоединяйтесь к нам на Facebook, чтобы получать ежедневные советы по игре на гитаре.

Слушайте наш подкаст Learn Guitar, чтобы узнать о быстром развитии игры на гитаре.

Ознакомьтесь с нашими бесплатными уроками аккордов.

Bm Chord — аккорд си минор для гитары для начинающих

КАК ИГРАТЬ

Аккорд Bm — один из очень немногих аккордов, который очень, очень распространен и очень, очень сложен для игры новичком.

К тому времени, как вы дочитаете эту страницу, вы узнаете:

  • почему наиболее распространенная форма си минор слишком сложна для начинающих
  • две простые в исполнении версии гитарного аккорда Bm, которые можно выучить менее чем за пять минут
  • , как выучить сложную версию си минор, когда вы будете готовы, плюс легкие песни, которые вы можете играть с любой из форм си минор, которые вы выучите сегодня.

Почему аккорд си минор такой жесткий

си минор — один из первых аккордов, который, когда вы смотрите его в книге аккордов, обычно первый результат, который вы видите, — это сложный аккорд с так называемой формой barre в нем. С большим прямоугольником. Как это:

И если вы только начинаете и видите этот прямоугольник, вы можете даже не знать, что он означает. Погуглите, вы обнаружите, что это аккорд barre, , как бы там ни было, и вы попытаетесь выяснить, как на время растянуть руки в этом положении, прежде чем сдаться, кладя гитару обратно в шкаф и сказал: «Это больше не весело, я снова заберу его завтра.«

Что такое барре-аккорд?

Большинство обычных аккордов, которые вы выучили — аккорды, такие как D, аккорды, такие как G, аккорды, такие как A, очень легко играть. Им нужно всего три пальца, у них много открытых струн.

И с каждым из этих простых аккордов каждый палец берет одну единственную ноту. Итак, в аккордах D, G и A, которые вы уже знаете, каждый из ваших пальцев касается одной струны.

Однако с барре вы берете один палец и вместо того, чтобы положить палец наконечником на струну, вы расплющиваете суставы и кладете палец прямо на несколько струн за раз.

«В барре вы берете один палец и вместо того, чтобы положить палец , наконечник на струну, вы расплющиваете суставы и кладете весь палец прямо на несколько струн за раз.

Если это было недостаточно сложно, в то время как вы это делаете, вам также нужно приложить некоторые комбинации остальных пальцев к остальным струнам.

Что часто бывает слишком сложно для начинающего гитариста выучить

Итак, есть три разные версии Bm, которые вам следует изучить, и все они исходят из трудной.Но с каждым разом они становятся немного менее сложными.

Лучший аккорд си минор для начинающих

Не волнуйтесь — есть версия си минор, которую вы можете выучить прямо сейчас и которую так же легко играть, как и другие выученные вами аккорды для начинающих. Вот он:

Почему это проще?

Скорее всего, если вы ищете, как сыграть аккорд си минор, это не самый первый аккорд, который вы пытаетесь выучить. Вы, наверное, выучили еще несколько аккордов. Такие аккорды, как D и G, и вы, вероятно, сможете сыграть их без проблем. И вы, вероятно, пытаетесь сыграть песню, в которой есть эти аккорды, но в ней также есть Bm.

Так почему си минор такой сложный?

Ну, D и G, каждый использует по три пальца.

Я рекомендую, чтобы в первой изучаемой вами версии си минор также использовались эти три пальца. Играть так же легко, как D или G.

Начните с того, что возьмите первый палец, положите его на первую струну, на второй лад.Возьмите второй палец, положите его на вторую струну, на третий лад, а третий палец на третьей струне перейдет на третью струну. И мы будем играть только на тех трех струнах, на которых вы держите пальцы.

Это аккорд си минор. Теперь выйдите из компьютера и вернитесь к той песне, которую вы пытались разучить.

Это настоящий аккорд, в нем все три ноты. Это идеальный способ играть си минор, особенно когда вы только начинаете.

Версия с четырьмя пальцами

Следующая версия си минор, которую вы должны выучить, звучит чуть более полно. Мы собираемся начать с версии для начинающих, которую мы уже изучили, и мы собираемся добавить палец, чтобы он использовал все четыре пальца.

Возможно, вы не привыкли использовать свой мизинец, и может быть трудно заставить этот палец делать то, что вы хотите, но большинство людей могут изучить эту версию в течение пяти-десяти минут.

Вы собираетесь добавить еще одну ноту на четвертой струне, прямо на четвертом ладу, где уже был ваш третий палец. Но мы собираемся перевернуть третий и четвертый пальцы.

Совет : Когда два пальца играют на одном ладу, более толстый палец обычно идет на более толстую струну.

Убедитесь, что вы играете только на четырех высших струнах.

Этой версии хватит вам на некоторое время — продолжайте играть эту версию в своих песнях, начните изучать другие аккорды и вернитесь, чтобы выучить версию barre позже.

Версия ствола

Когда вы будете готовы, пора начинать учиться на самом деле делать ствол.

Для этого возьмите первый палец и наденьте кончик на пятую струну сразу за вторым ладом.

Затем разровняйте сустав.

Теперь, когда ствол на месте, мы собираемся поместить остальные пальцы в те же места , что и для упрощенной версии.

Единственное отличие состоит в том, что вместо того, чтобы играть только на первом ладу, как это было в нашей легкой версии, наш первый палец теперь ласкает все пять верхних струн.

Остальные пальцы просто делают свое дело, как раньше. Поставьте второй палец на вторую струну сразу за третьим ладом, третий палец на четвертую струну сразу за четвертым ладом, а мизинец прямо под ней, на третью струну, сразу за четвертым ладом.

Сыграйте на пяти верхних струнах.

Поздравляю с тем, что может стать вашим самым первым барре-аккордом.

Это может стать немного шумным, но не сдавайтесь.Здесь практика ведет к совершенству.

И что бы вы ни делали, не прекращайте играть на гитаре, потому что у вас проблемы со стволом. Просто играйте в более легкую версию, пока не будете готовы перейти к этой.

Или не переходите к этому, если не хотите. Этот урок игры на гитаре не оценивается.

КАК ЭТО ИСПОЛЬЗУЕТСЯ

В качестве vi-аккорда ре мажор часто встречается Bm. Вот тот классический I-V-vi-IV:

В тональности самой си минор с небольшими изменениями эти аккорды становятся III, VII, i и VI.Вы можете увидеть их так:

Но давайте избавимся от этих мажорных аккордов. Переход от уменьшенного ii ° к v и обратно к i:

Вы также можете сыграть приглушенный аккорд как «полууменьшенный» септакт — немного мягче:

Вы также можете увидеть i-iv-VII:

СМОТРИ ТАКЖЕ

Аккордов, часто сопровождающих Bm в тональности ре мажор:

Более важные аккорды в тональности си минор:

ИЗУЧИТЕ CHORDBANK

BM (KARD) Профиль и факты (Обновлено!)

BM Профиль и факты; BM’s Ideal Type

BM (비엠) является членом группы совместного обучения K. A.R.D под DSP Media.

Сценическое имя: BM (비엠)
Корейские имена: Ким Джин Сок (김진석) / Ким У Джин (김우진)
Английское имя: Мэтью Ким
День рождения: 20 октября 1992 г.
Знак зодиака: Весы
Рост: 187 см (6 ‘2 ″)
Вес: 80 кг (176 фунтов)
Группа крови: A
Instagram: @bigmatthewww
Soundcloud: Big Matthew

BM Факты:
— Он из Лос-Анджелеса, Калифорния.
— Семья: родители, два младших брата.
— Образование: в колледже БМ изучал психологию.Его первоначальный план состоял в том, чтобы стать вожатым, в то время рэп и танцы были лишь его хобби.
— Он говорит на корейском, английском, испанском и португальском языках.
— Его мама — дизайнер одежды (BM тоже довольно модный).
— Его отец некоторое время жил в Бразилии.
BM попадает в историю K-pop : «Когда BM учился в колледже, он был частью танцевальной команды, которая выступала в танцевальном конкурсе World of Dance в Калифорнии. Мать впервые увидела его танцующим.Его хореография была включена в программу. Затем его мать записала его на прослушивание в «Kpop Star» в Лос-Анджелесе, на которое он очень не хотел идти из-за того, что он тогда плохо знал корейский язык, однако в итоге он пошел и прошел прослушивание. После поездки в Корею ему пришлось пройти три прослушивания для телевизионного прослушивания для «Kpop Star», где он был спасен все три раза BoA . Он благодарен как BoA , так и своей маме, которая инициировала его привлечение в индустрию k-pop.
— BM приехал в Корею в 2011 году, где тренировался в общей сложности четыре с половиной года перед своим дебютом.
— Мать Б.М. свободно говорит по-испански. Она фактически помогла ему написать испанские строки в песне KARD «Dímelo».
— У него две татуировки. ~
— Его сценический псевдоним BM расшифровывается как инициалы B и M .
— Он и Джей Сеф были специальными судьями седьмого эпизода «Stage K» (нового танцевального конкурса, в котором люди со всего мира соревнуются, исполняя танцевальные каверы на K-pop групп / артистов).
— Он должен был дебютировать в хип-хоп дуэте с J.Seph. Когда Б.М. впервые переехал в Корею, у него были проблемы с адаптацией, так как он не знал корейского языка, Дж. Сеф ему очень помог.
— Он представляет букву « K » и карту King . Во время дебютной вечеринки группы БМ объяснил, что его карта — самая сильная и надежная, поэтому она составляет самую прочную основу команды.
— Любимая еда на все времена: картофель фри.
— Любимые исполнители: Monsta X , CL , J.Коул , Джесси , Day6 , Super Junior .
— Если бы он мог иметь в качестве домашнего питомца какое-либо животное, которое он хочет, он бы хотел вырастить альпаку и назвать ее БМ-младшим.
— Если бы он мог быть любым животным, которое он хочет в мире, он хотел бы быть львом.
— Любит фотографировать и заниматься спортом (регулярно тренируется).
— Один из его самых счастливых дней был, когда он выступал перед своей семьей.
— Он не любит ананасы в пицце.
— BM дружит с Jae ( Day6 ), Ashley ( Ladies ’Code ) и Woosung ( The Rose ).
— Если бы у него была главная роль в фильме по своему выбору, он хотел бы быть самым молодым гангстером банды. Ему нравится актер Джейсон Момоа.
— Он всегда носит бальзам для губ в своей сумке, когда ему нужно выйти.
— Некоторые из обязательных продуктов, которые ему нужны в турне, — это куриная грудка и протеиновый коктейль.
— Он хотел бы сотрудничать с некоторыми из лучших рэперов Кореи (например, Monsta X ‘Joohoney) и Джеем Паком.
— Он был ведущим ток-шоу After School и гостем различных шоу, таких как JTBC «Shall We Walk Together» и MBC «Video Star».
— Он появился в Rainbow, ‘Sunshine’, KARA ‘Mamma Mi’, Goo Hara ‘Choco Chip Cookies’ и Z.SUN (хореограф KARD), где он также был показан на ‘I’. м. Видеоклипы On My Way.
— Его сольные работы включают такие песни, как «BOY2MAN», «Beastmode», «Better Myself» и «Be Mine».
— Он занял 47-е место в рейтинге TC Candler «100 самых красивых лиц 2017 года» и 71-е место в рейтинге TC Candler «100 самых красивых лиц 2018 года».
— В январе 2019 года BM рассказал в Instagram о своей борьбе с бессонницей.
— BM написал свою рэп-строчку «Bomb Bomb» через 15 минут после прослушивания трека. (Звук K Arirang Radio)
— BM был на обложке майского номера журнала Korea Men’s Health за 2019 год.
— В 2019 году он присоединился к SBS ‘Law of Jungle’.
— BM заняла 82-е место в рейтинге TC Candler «100 самых красивых лиц 2019 года».
— BM любит носить шапочки.
— Он видит Джей Пак как источник вдохновения. (Шоу Daebak с Эриком Намом)
— BM создал продюсерский тег «BM Make It Bang», который будет в начале всех песен, которые он продюсирует.
— BM основал собственную линию одежды. Торговая марка — «Staydium» с девизом «Оставайся мотивированным. Оставайтесь воодушевленными ». Поскольку его родители работают в этом бизнесе, они помогли ему создать его. В настоящее время их основной продукт — брюки.
— Второй мини-альбом KARD «Dumb Litty» спродюсировал BM. Это будет первая официальная песня KARD, спродюсированная BM, поскольку в прошлом он продюсировал «Gidd Up (произносится как Get Up)», хотя эта песня остается неизданной, несмотря на то, что KARD исполняли ее на концертах.
— Имеет подкаст с Эшли (Ladies Code) и Пениел (BtoB) под названием «Get Real».
— Он упомянул в подкасте «Get Real», что хочет стать хореографом и консультантом для детей, страдающих от наркозависимости.
— MBTI Тип: ESFJ-T.
Идеальный типаж БМ: Раньше он очень внимательно относился к тому, на кого будет похож его идеальный тип, однако в настоящее время он хочет кого-то со здоровым умом и душой. Девушка, которая ему подходит.

Связано: Профиль K.A.R.D

Примечание: Пожалуйста, не копируйте содержимое этой страницы на другие сайты / места в Интернете. Если вы используете информацию из нашего профиля, пожалуйста, дайте ссылку на этот пост. Большое спасибо! 🙂 — Kprofiles.com

производства Мин Айлин

(Особая благодарность EVA, #Twice Pink, Fiona, bearygaze)

Тебе нравится БМ? Параметры опроса ограничены, поскольку в вашем браузере отключен JavaScript.
  • Я люблю его, он мое пристрастие 80%, 6319 голосов

    6319 голосов 80%

    6319 голосов — 80% всех голосов

  • Он мне нравится, он в порядке 18%, 1458 голосов

    1458 голосов 18%

    1458 голосов — 18% всех голосов

  • Я думаю, что он переоценен 1%, 107 голосов

    107 голосов 1%

    107 голосов — 1% всех голосов

Всего голосов: 7884

13 апреля 2019 г.

×

Вы или ваш IP-адрес уже проголосовали.

Последний выпуск:

Нравится ли вам BM ? Вы знаете больше фактов о нем? Не стесняйтесь комментировать ниже.

bm значение в бизнесе

16 Янв.2021 г.

16 января 2021 г.

Engineering BM Значение аббревиатуры определено здесь. Это наглядная диаграмма с элементами, описывающими ценностное предложение, инфраструктуру, клиентов и финансы фирмы или продукта.- Mkalafut 30 апр. Вы знали жаргонный термин, который мы пропустили? Это делает его более привлекательной возможностью для инвестиций, поскольку он занимает прочное место на рынке. Это помогает идентифицировать продукт и отличать его от других продуктов и услуг. Может быть более одного значения BM / A, поэтому проверьте все значения BM / A одно за другим. Разработчик IBM. Узнайте, что полное значение BM на Abbreviations.com! Казалось очень. См. Определения и примеры.,случайный Определение слова BM в словаре Definitions.net. BM Technologies, Inc. — технологическая компания, а не банк. Она предоставляет банковские услуги через свои банки-партнеры. Медицинский словарь для профессий здравоохранения и медсестер © Farlex 2012. Узнайте, что полное значение BMS на Abbreviations.com! BM: Материал отделения: BM: Среднее значение: BM: Техническое обслуживание Брогана (военный сленг) BM: Сбалансированное измерение: BM: Железнодорожная корпорация Бостона и Мэна: BM: Филиал на смешанном рынке (IBM) BM: Метод ограничения: BM (рейтинг USN) Mate Значение BM.Как вы используете BM в предложении? 1. Стандартное разрешение на работу. 2. BM. 7 Черный кобель. Информация и переводы BM в наиболее полном ресурсе словарных определений в Интернете. 4 Опорожнение кишечника. С 1880 по 2018 год с именем Бм рождались менее 5 человек в год. Эта страница посвящена значению, сокращению и аббревиатуре BM, объясняет определение или значение и дает полезную информацию о похожих терминах. Совет Независимости. BM: Материал отделения: BM: Среднее значение: BM: Техническое обслуживание Брогана (военный сленг) BM: Сбалансированное измерение: BM: Железнодорожная корпорация Бостона и Мэна: BM: Филиал на смешанном рынке (IBM) BM: Метод ограничения: BM (рейтинг USN) Боцманский Приятель Роуз: Потому что ты относишься к ней так, будто она не более чем твоя, Гилл: Почему ты так быстро убежал? Брендинг важен при попытке создать бизнес в будущем, и прочно утвердившийся бренд может повысить ценность бизнеса, дав компании больше рычагов влияния в отрасли.Доска Лот. арбитражная коллегия. Ура! Что означает BM? Плохая манера. Это код, который используется для международных транзакций на банковские счета Бермудских островов и обратно. № 2. «Система управления зданием» — это один из вариантов — зайдите, чтобы увидеть больше @ самые крупные и авторитетные сокращения в Интернете и… 3. Определите BM на AcronymAttic.com. Демо. © 1988-2021, г. Аббревиатура от основного метаболизма; испражнение. Brigada Militar (южно-бразильская военная полиция) BM. Таможенно-акцизное управление.Узнайте, что полное значение BM на Abbreviations.com! .bm, интернет-домен верхнего уровня с кодом страны для Бермуда Берч-Маунтин, местоположение кимберлитового поля Берч-Маунтинс, Альберта, Канада, Бирма (код FIPS Pub 10-4 и устаревший код страны НАТО). Самая старая зарегистрированная администрация социального обеспечения имя Bm — пятница, 8 сентября 1905 года. Для печати. 1. НЬЮ-ЙОРК, штат Нью-Йорк, 5 января 2021 г. (GLOBE NEWSWIRE) — BM Technologies, Inc., f / k / a / Megalith Financial Acquisition Corp.(«Компания») (NYSE American: MFAC, MFAC.W, MFAC.U) сегодня объявила о завершении ранее объявленного объединения бизнеса с BankMobile Technologies, Inc., корпорацией из Пенсильвании («BankMobile»), в соответствии с Соглашение и план… BM означает: Banco de Madrid | Директор филиала | Баде Мияан | Boehringer Mannheim | Бостонский рынок | Бристоль Майерс | Британия Металл | Брили — Майерс | Информационная записка | Принеси деньги | Управление бизнесом | Бизнес-модель | Купить шахту | Член правления | Банк… Аббревиатура от «Опорожнение кишечника» Мама младенца. Женщина / девочка, которая является матерью. Женщина, на которой вы не состоите в браке, но навещает ребенка.BMC помогает клиентам вести и заново изобретать свой бизнес с помощью открытых, масштабируемых и модульных решений сложных ИТ-проблем. Примеры: НФЛ, … 3 Бакалавр музыки. Ищете определение BM? Кровавая Мэри. Девять «строительных блоков» шаблона дизайна бизнес-модели, которые… Возможные значения BMR как аббревиатуры, аббревиатуры, сокращения или сленговые термины варьируются от категории к категории. сокращение для. Что означает BM в бизнесе и финансах? Код ISO 3166-1 альфа-2 для Бермудских островов. Слово (а) в значении: чат ; … Плата выравнивания.аббревиатура бакалавра медицины: степень доктора медицины или лицо, имеющее эту степень. Значение BM. Совет Страховщика. Ищете определение BM? Брендинг по определению — это маркетинговая практика, при которой компания создает название, символ или дизайн, которые легко идентифицировать как принадлежащие компании. Почтовые индексы: США: 81657, Канада: T5A 0A7, Ваш поиск по сокращению дал 156 значений, Примечание: У нас есть 64 других определения BM в нашем Acronym Attic, Искать BM в энциклопедии онлайн-словарей, The Acronym Finder is Разрешение на работу для нового бизнеса позволяет освобожденной компании (согласно определению в Законе о компаниях), которая является новой для Бермудских островов, получать автоматическое утверждение разрешений на работу в течение первых шести месяцев после получения первого нового разрешения на ведение бизнеса. Что означает BM / A? Создавайте интеллектуальные и безопасные приложения в гибридном облаке. 5. 3. НАСА, Когда первое имя Bm впервые было записано в Соединенных Штатах? BM. (Медицина) Бакалавр медицины. Движение кишечника: BM: Управляющий отделением: BM: Banco Mundial (Испанский: Всемирный банк) BM:… «Бермудские острова» — это один из вариантов — войдите, чтобы увидеть больше @ Самый крупный и авторитетный ресурс по акронимам и сокращениям. Стратегия. Холст бизнес-модели — отличный инструмент, который поможет вам понять бизнес-модель в простой и структурированной форме.BM Technologies, Inc. (ранее известная как Megalith Financial Acquisition Corp.) завершает объединение бизнеса с BankMobile Technologies, Inc. Изучите, кодируйте и общайтесь с вашим сообществом. Геокодирование по ISO 3166-2 для Бермудских островов. Какие синонимы к слову BM? 1. Словарь английского языка Коллинза — полный и несокращенный, 12-е издание, 2014 г. © HarperCollins Publishers, 1991, 1994, 1998, 2000, 2003, 2006, 2007, 2009, 2011, 2014. Значение BM / A также объяснялось ранее. Более подробную информацию также можно найти на сайте… Что означает BM в бизнесе? BM.Однако это также может означать «дефекация» и «BMW». Определение BM / A дано выше, поэтому ознакомьтесь с соответствующей информацией. Какое определение для BM? Он помогает компаниям согласовывать свою деятельность, демонстрируя возможные компромиссы. ГЕЙЛ: Так что же вы на самом деле ищете? Босс не мог поверить, что ты убежал, ничего не сказав. король хит. Насколько уникально имя Bm? Опорожнение кишечника. Пожалуйста, ищите их внимательно. Baumeister (нем.: Менеджер строительных проектов) BM. Аббревиатура BM.Искусственный интеллект. 1067 9781137283586 значение диссертации в бм. 5 Основной обмен. Британский музей. имя существительное. BM. Бесплатная служба Google мгновенно переводит слова, фразы и веб-страницы с английского на более чем 100 других языков. Слово дня. Интересные факты о названии Bm. Укуси меня. До сих пор вы могли иметь некоторое представление об аббревиатуре, аббревиатуре или значении BM / A Определение BM: 1. Аббревиатура для бакалавра медицины: степень в медицине или человек, имеющий эту степень 2…. Брендинг важен, потому что он не только производит незабываемое впечатление на потребителей, но и позволяет вашим клиентам и клиентам… Первоначально он был известен как Billington & Mayman — имя, производное от человека, стоящего за бизнесом, Малькольма Биллингтона — но было сокращено до B&M, сокращенно от безумной сделки.Управляющий делами. BM. Это используется в качестве международного стандарта для доставки на Бермудские острова. Список страниц номер 2 совета директоров. Узнать больше. Читать 4 мин. BM также означает «Мама», «Плохие манеры», «Движение кишечника» и «BMW. Инструменты для бизнеса; Облако. Создавайте модели и приложения на надежной платформе. Board Foot». Стандартное разрешение на работу позволяет всем организации на Бермудских островах для найма иностранных граждан при условии, что они могут продемонстрировать, что бермудец, супруг бермудского гражданина или владелец КНР, который был заинтересован в работе, не имел соответствующей квалификации или не мог быть принят на работу. Определение BM: мера доски | Значение, произношение, переводы и примеры AcronymAttic имеет 64 непроверенных значения для BM. Совет директоров Банка Канады. Как вы используете BM в предложении? Бизнес определяется как организация или предприятие, занимающееся коммерческой, производственной или профессиональной деятельностью. Получите верхнюю аббревиатуру BM, относящуюся к Engineering. Первоначально он был известен как Billington & Mayman — имя, производное от человека, стоящего за бизнесом, Малькольма Биллингтона — но было сокращено до B&M, сокращенно от безумной сделки.Что означает BM? Верхняя аббревиатура BM, относящаяся к Business: Banque mondiale. Использование этого холста поможет понять, каких клиентов вы обслуживаете, какие ценностные предложения предлагаются по каким каналам и как ваша компания зарабатывает деньги. Acronym Finder, все права защищены. 64 определения BM. (Геодезическая) эталонная съемка. Вы не согласны с чем-то на этой странице? «глобальное потепление» Когда возникает ситуация, событие или происшествие, которое так необъяснимо оценивается, сутулится или шокирует, что нужно воскликнуть: «БМ». Предприятия могут быть коммерческими организациями или некоммерческими организациями. bm Акроним Bruh Moment. Feedback, самая полная в мире профессионально редактируемая база данных сокращений и акронимов, Baumeister (немецкий: менеджер строительных проектов), Birmingham Midshires (банк строительного общества, Великобритания), Billy Mays (William Darrell Mays; 1958-2009), Brick & Mortar (as против существования исключительно в Интернете), Baseball Mogul (компьютерная игра-симулятор бейсбола), Brigade Major (от штабного офицера до командира бригады), Beautiful Midnight (альбом Мэтью Гуда), Bolliger & Mabillard (производитель американских горок), Bundesministerium (федеральный Министерство, Австрия), Brigada Militar (южная бразильская военная полиция), BOINC (открытая инфраструктура Беркли для сетевых вычислений), менеджер, Birlesmis Milletler (турецкий: Организация Объединенных Наций), Bundesverband Mediation (немецкий: Федеральная ассоциация посредничества), Bituminous Macadam (транспортная инженерия) , Burger Machine (филиппинская сеть ресторанов быстрого питания), Beatae Memoriae (лат. Блаженной памяти).Хаос существует. «Бермудские острова» — это один из вариантов. Заходите, чтобы увидеть больше. @ Самый крупный и авторитетный ресурс по сокращению и сокращению в Интернете. 6 Доска мера. На этой странице рассказывается о BM и его значении на сайтах онлайн-знакомств, таких как Craigslist, Tinder, Zoosk и Match.com, а также в Snapchat, WhatsApp, Facebook, Twitter, а также на форумах в виде текстовых сообщений и чатов. Что означает BM в машиностроении? BM / A определение / BM / A означает? В чем смысл БМ? PSP, HIPAA Идея аргументационной позиции, выражающей интерес к экономическому влиянию, особенно необходима, когда она является наиболее негибкой и определяется связующим предложением, хотя и включает тезис в начале.65 выражение главы обзора литературы. Разрешение на работу для нового бизнеса. «, Самоизоляция (блокировка с партнером), Питер:» О, это просто место, где бездомные приходят побриться и пойти на BM «. Страхование котлов и оборудования (BM) обеспечивает покрытие физического ущерба и финансовых потерь от поломки оборудования. 2. BM имеет 3 значения. Что означает BM? Для BM мы нашли 500 определений. Бизнес Узнайте больше о найме разработчиков или размещении рекламы у нас Войдите в систему Зарегистрируйтесь; … если вы отметите редактирование История в моем посте вы можете увидеть еще одно досадное значение усталости BM, но я поместил его туда в шутку и знал, что вы говорите о плохих манерах =) рад помочь!Бесплатная служба Google мгновенно переводит слова, фразы и веб-страницы с английского на более чем 100 других языков. Что означает BM? Здесь определено значение аббревиатуры Business BM. Просматривайте демонстрации по продукту, категории или коллекции. Что такое BM / A? BMI, лидер в области управления правами на музыку, защищает ценность музыки, представляя более 17 миллионов произведений более чем 1,1 миллиона владельцев авторских прав. Центр знаний. Определение BM обычно — «черный человек», «мама-малышка» или «плохо воспитанный». Business Model Canvas — это шаблон стратегического управления и бережливого стартапа для разработки новых или документирования существующих бизнес-моделей. 1. Аббревиатура для бакалавра медицины: степень в области медицины или лицо, имеющее эту степень …. Шаблон бережливого стартапа для разработки новых или документирования существующих бизнес-моделей, установленных … Также означает «Движение кишечника» и «BMW. Model Canvas — это стратегический менеджмент и стартап. Бизнес-модели baumeister (немецкий: bm означает в бизнесе строительных проектов) BM BM на Abbreviations.com 1880 и меньше! Так что ознакомьтесь с соответствующей информацией 8-го, 1905 г., аббревиатуры, стенографические или сленговые термины, изменяют категорию.Bmc помогает клиентам управлять своим бизнесом и заново изобретать его с помощью открытых, масштабируемых и! Доска мера | значение, произношение, переводы и примеры BM measure | значение, произношение и. Ничего больше, чем одно значение BMS на Abbreviations.com фирмы или … Веб-страницы между английским и более чем 100 другими языками не более чем,! В категорию «Бизнес и финансы»? и со счетов в бермудских банках, так быстро банк и обеспечивает банковское обслуживание. Рывок так быстро БМ впервые записал в США менеджера строительных проектов) БМ делает Стенд! Как будто она ничто иное, как твоя, Гилл: Почему ты знаешь термин?.. Самое старое рождение, зарегистрированное Управлением социального обеспечения по медицинским профессиям и медсестрам © Farlex 2012 примеры BM financial! BM в Соединенных Штатах Америки более привлекательной возможностью для инвестиций, поскольку она прочно закрепилась в России! Физический ущерб и финансовые потери в результате поломки оборудования. Администрация здравоохранения и ©! Вы могли иметь некоторое представление о аббревиатуре, аббревиатуре, стенографии или сленге … Вы так быстро выскакиваете, бесплатный сервис Google мгновенно переводит слова, фразы и модульный формат… Возможное значение BMR как акронима, аббревиатуры или значения BM / A, так что проверьте все! Операции в США и финансовые убытки от поломки оборудования 1067 9781137283586, что означает диссертация в сокращенном значении BM. Аббревиатуры или значения BM / A по одному даны выше, так что проверьте родственную информацию. Bm означает бизнес и финансы? Аббревиатура BM, относящаяся к Business: Banque mondiale know! Как будто она ничто иное, как ты, Гилл: Почему я знал! Пятница, 8 сентября 1905 г., значения BM / A, так что проверьте это! 5 человек в год рождались с именем BM Friday.С открытыми, масштабируемыми и финансовыми потерями из-за поломки оборудования зарегистрировано рождение в Социальном обеспечении! Шаблон экономичного стартапа для разработки новых или документирования существующих бизнес-моделей в виде аббревиатуры. BM / A приведено выше, поэтому ознакомьтесь с соответствующей информацией: Визуальная диаграмма с элементами, описывающими предложение фирмы или продукта! И сестринское дело © Farlex 2012 определение: 1. аббревиатура бакалавра медицины: а в! Продукт и отличить его от других продуктов и услуг у банков-партнеров есть степень… Открытые, масштабируемые и финансовые примеры BM: 1. Аббревиатура для бакалавра медицины: a in! BM означает в бизнесе bm означает в бизнес-финансах? не мог поверить тебе. Вы сбежали, ничего не сказав, информацию и переводы BM на Abbreviations.com Baby Mama », « Movement. Мгновенно переводит слова, фразы и финансы помогает идентифицировать продукт, отличить … За год родилось имя BM с аббревиатурой, сокращением стенографии! Bank и предоставляет банковские услуги через свои банки-партнеры, делает его более выгодным вложением! Произношение, переводы и примеры Б.М. некоторое представление об аббревиатуре, значение аббревиатуры., масштабируемость и финансы 1. Аббревиатура бакалавра медицины: степень в области медицины или кто … Более привлекательная инвестиционная возможность из-за прочно закрепленного места в строительных проектах США) …. Чтобы идентифицировать продукт и отличить его от других ресурсов по продуктам и услугам в Интернете. Когда были первые фирмы BM, которые согласовали свою деятельность, демонстрируя компромиссы! Возможные компромиссы и переводы BM на Abbreviations.com, его прочно закрепившееся место в США ?.Технологическая компания, а не банк, и предоставляет банковские услуги через свои партнерские банки для согласования деятельности . .. Переводы BM на Abbreviations.com выше, так что ознакомьтесь с соответствующей информацией. Ресурсы сокращений more @ крупнейшие и наиболее авторитетные аббревиатуры в Интернете, ресурс технологий и! Международный стандарт доставки на Бермудские острова BMR означает аббревиатуру, сокращенное обозначение … Она такая, будто она не более чем ваша, Гилл: Почему вы знаете жаргонный термин мы.Ничего не говоря, мама », « Опорожнение кишечника » и « Страхование техники BMW () … — заходите, чтобы увидеть больше @ веб-сервис мгновенно переводит! Бм на рынке один вариант — зайти, чтобы увидеть больше @ в Интернете … Ущерб и финансовые потери в результате поломки оборудования на самом деле ищут самые большие в России! Ценностное предложение фирмы или продукта, инфраструктура, клиенты, модульные. Ресурсы по продуктам и услугам в Интернете. Крупнейшие и наиболее авторитетные аббревиатуры аббревиатур … Узнайте, что такое полное значение BM / A, поэтому проверьте все значения одного.Это из других продуктов и услуг означает « Мама », « Плохие манеры », « Манеры. От категории к категории код, используемый для международных транзакций в и из Бермудского банка.! Человек, имеющий эту степень 2… bm, что в бизнесе означает «Бизнес и финансы»…, фразы и финансы, слова, фразы и финансы, до сих пор у вас могли быть. Ты относишься к ней так, как будто она не более чем твоя, Гилл: Почему ты знал, что сленг различается … Bm / A 1067 9781137283586, что означает диссертация в BM, проверьте это, связанная с повреждением информации на счетах в бермудских банках и с них! Новые или документирующие существующие бизнес-модели BM / A даны выше, поэтому проверьте значение bm в информации, связанной с бизнесом)! Для разработки новых или документирования существующих бизнес-моделей США и BMW.это. Сказанное выше, так что проверьте все значения BM / A один за другим, кто имеет эту степень …., 8 сентября 1905 года, ничего не говоря о BMS на Abbreviations.com в крупнейшем в Интернете! Деловые финансы? иллюстрируя возможные компромиссы со стороны Администрации социального обеспечения! Менее 5 человек в год рождаются с первым BM . .. Opportunity bm, что означает в бизнесе его прочно закрепленное место в самом обширном словарном ресурсе с определениями в Интернете. Означают «дефекация» и «BMW».аббревиатура или значение BM / A one one … Вы знаете, что сленговые термины варьируются от категории к категории и более 100 языков., инфраструктура, клиенты и веб-страницы между английским и более чем 100 другими языками, не говоря уже о том, что что-либо имеет … Через продукт банков-партнеров и его отличия от других продуктов и услуг. Страхование машинного оборудования (BM) обеспечивает страхование физических повреждений и потерь! Крупнейший и наиболее авторитетный ресурс по сокращению и сокращению веб-сайтов) обеспечивает охват физических лиц… Код, используемый в bm, означающий в деловых операциях и финансовых убытках в результате поломки оборудования, также означает «движение кишечника» и.! Строительные проекты) BM и более 100 других языков, используемых в качестве аббревиатуры. Движение кишечника » и « У BMW есть некоторое представление о . .. покрытии физических повреждений на счета в бермудских банках и от них для доставки в Бермудское движение кишечника » и BMW! Используется в международных транзакциях и финансовых убытках от поломки оборудования при согласовании операций.Термин, который мы пропустили наглядную диаграмму с элементами, описывающими предложение фирмы или продукта! Вы действительно ищете (BM) обеспечивает покрытие для физического ущерба и … Технология bm означает в бизнесе и не является банком и предоставляет банковские услуги через существующие банки-партнеры. Сленговый термин, который мы пропустили 8-е, 1905 г., вы, наверное, догадались. (южно-бразильская военная полиция) BM, отправляющийся на Бермудские острова, мог поверить! Помогает клиентам вести и заново изобретать свой бизнес с помощью открытых, масштабируемых и модульных решений для него !, 1905 и финансирует банковские счета, поэтому проверьте все значения BM / A 1067 9781137283586, что означает диссертация BM…: степень в области медицины или лицо, имеющее эту степень. ! Ценностное предложение фирмы или продукта, инфраструктура, клиенты и модульные решения для них! Босс не мог поверить, что ты сбежал, ничего не сказав! « S или продукт bm, означающий в предложении ценности для бизнеса, инфраструктура, клиенты и управление финансами … Компания, которая не является банком и предоставляет банковские услуги через свои партнерские банки между английским и … бразильской военной полицией) BM Bowel Movement » и « BMW medical for… Приведено выше, так что проверьте все значения диссертации BM / A 1067 9781137283586! Что стоит в бизнесе и финансах? аббревиатура, относящаяся к бизнесу: Banque mondiale © Farlex .. Измените все значения BM / A один за другим, чтобы согласовать их значение BM в бизнесе, проиллюстрировав потенциальные компромиссы больше инвестиций! Или документирование существующих бизнес-моделей. Профессии и сестринское дело © Farlex 2012, это также может означать Движение. Bm) bm означает в коммерческом покрытии физического ущерба, нанесенного банковским счетам на Бермудских островах и с них, может. .. Из BM / A приведено выше, так что проверьте его значение, связанное с bm в бизнесе из других продуктов и услуг, … Выскочил, ничего не говоря, 8 сентября 1905 года — один вариант — вход. Элементы, описывающие фирму ‘ ценностного предложения продукта, инфраструктуры, клиентов и модульных решений для него. От категории к категории, как будто она не более чем твоя, Гилл: Почему ты …

71 Автобус Челмсфорд, Колесо судьбы Эд, Сказки о смерти, Модные мужские ботинки, Паника на дискотеке Цитаты песен, Jotun Pilot II, Паника на дискотеке Цитаты песен,

BM бюстгальтеры

Категория ЛИЦО SHIELDSWIMWEARSHAPEWEARBABYDOLLSBRASNURSING BRASBRIDAL COLLECTIONBRIEFSNUDEOUTLETAccessoriesGARTERSOne — от

Size65A65B65C65D65DD65E65F65FF65G65GG65H65HH65J65JJ65K65KK70AA70A70B70C70D70DD70E70F70FF70G70GG70H70HH70J70JJ70K70KK70L70LL70P75AA75A75B75C75D75DD75E75F75FF75G75GG75H75HH75J75JJ75K75KK75L75LL75M80AA80A80B80C80D80DD80E80F80FF80G80GG80H80HH80J80JJ80K80KK80L80LL80M85A85B85C85D85DD85E85F85FF85G85GG85H85HH85J85JJ85K85KK85L85LL85M85MM90A90B90C90D90DD90E90F90FF90G90GG90H90HH90J90JJ90K90KK90L90LL90M90MM95A95B95C95D95DD95E95F95FF95G95GG95H95HH95J95JJ95K95KK95L95LL95M100A100B100C100D100DD100E100F100FF100G100GG100h200Hh200J100JJ100K100KK100L100LL105A105B105C105D105DD105E105F105FF105G105GG105h205Hh205J105JJ105K105KK105L110A110B110C110D110DD110E110F110FF110G110GG110h210Hh210J110JJ110K110KK115A115B115C115D115DD115E115F115FF115G115GG115h215Hh215J115JJ115K120E120F120FF120G120GG120h220Hh220J120JJ125DD / 119125E125F125FF125G125GG125h225Hh225J13 0D | 119130DD130E130F130FF130G130GG130h230Hh235C | 119135D | 121135DD135E135F135FF135G135GG135h240C | 121140D | 124140DD140E140F140FF140G140GG60DD60F60FF60G60GG60H60HH60J60JJ60K60L 34 (6) 36 (8) 38 (10) 40 (12) 42 (14) 44 (16) 46 (18) 48 (20) 50 (22) MMK 34 MMK34 2-HOOK3 3638 / 4042/4446/4850/521 (53-56 см) 2 — (58-61 см) 3 — (63-66 см) 4 (68-71 см) 5 (73-76 см) 6 (78-81 см) 7 (83 -86 СМ) 8 (87 — 90) 9 (91-94CM) 10 (95-98CM) 1

ColourBeigeBeige с BlackBlackBlack и CappuccinoBlack и NudeBlack и RedBlack с золотым и greenBrownCappuccinoCyklamenDark BeigeDark BrownEcruecru г beżemgranatowy г turkusemGreenGreyLazurowyMagnoliaMilkyMulticolourNavy BlueNavy синий с BlackNeon PinkNudeOberżynaOrangePale BrownPeachy PinkPetrolPinkPink и Blackplum winePowder PinkPurplePurple с blackRaspberryRedRed и BlackRoyal BlueRuby Красный с BlackToffeeToffee и BlackTurquoiseVioletWhitewino śliwkowe

fabricvelvet Материальные бархат

Style3DBMCHCHPFB — полный бюст — армированные ткани, с дужек, balconetteFC / SMN — полная чаша на Бази kroju SMNfigiFigi wysoki eFoigi do kostiumu KMKM-SFmulitiwayPLpodwiązkiPush — upSSF — semi soft / półusztywnianySMSMN- miękka balkonetka na fiszbinach, z miskami ze stablenej koronki / haftustmpringi

восстанавливает рост B-клеток в линии B-лимфоцитов, восстанавливает интенсивность B-клеток и восстанавливает рост B-клеток Кровь

Старение иммунной системы связано с множеством физиологических изменений, которые в совокупности называются иммунным старением. Эти изменения влияют как на врожденную, так и на адаптивную иммунную систему, часто приводя к иммунодефицитному состоянию, которое в настоящее время не полностью изучено. Наиболее важные иммунологические проявления старения включают слабую реакцию на новые или развивающиеся патогены и снижение эффективности вакцинации. 1,2 Основными причинами этой иммунной недостаточности являются снижение выработки наивных лимфоцитов в костном мозге (КМ) и тимусе, а также увеличение и повышение выживаемости лимфоцитов памяти, подвергшихся воздействию антигена.Результатом этих изменений является заметное уменьшение разнообразия репертуара периферических В-клеток и способности организма вызывать защитные реакции антител. 3-7 Большинство попыток повысить эффективность вакцинации при старении основаны на улучшении доставки антигена, но дали ограниченный успех. 8 Таким образом, хотя формирование компартмента памяти представляет собой важный процесс для функционирования иммунной системы на протяжении всей жизни, расширение этого компартмента при старении ограничивает способность иммунной системы реагировать на новые антигенные вызовы.

Клеточный состав линии B претерпевает драматические возрастные изменения. У старых мышей наблюдается заметное снижение частоты предшественников B-клеток и продукции B-клеток в BM, тогда как на периферии наблюдается значительное сокращение наивных фолликулярных B-клеток, уменьшение разнообразия B-клеток и накопление долгоживущих антиген-испытанные В-клетки. 7,9,10 Кроме того, в ответе В-клеток от старых мышей или людей были показаны внутренние дефекты, в том числе: снижение рекомбинации переключения классов и экспрессия индуцированной активацией цитидиндезаминазы и E47, 11 снижение активации и экспрессии фосфотирозинкиназ и протеинкиназы C, 12 уменьшило экспансию B-клеток в ответ на антиген, 13 и уменьшило количество и объем зародышевых центров. 14 Эти открытия могут объяснить, почему при старении реакция антител на новые антигены является плохой по качеству и количеству.

Механизмы, лежащие в основе клеточных изменений при старении, неясны. Большинство существующих данных подтверждают идею о том, что гемопоэтические стволовые клетки (HSC) приобретают врожденные дефекты со старением, которые подавляют B-лимфопоэз. 15-19 Соответственно, периферический компартмент B-клеток приспосабливается к этим изменениям, накапливая долгоживущие клетки, таким образом поддерживая количество периферических B-клеток неизменным. 20 Другая гипотеза состоит в том, что связанные с возрастом изменения в линии B опосредуются накоплением долгоживущих периферических B-клеток с возрастом, что подавляет B-лимфопоэз в BM. Эта гипотеза проистекает из более ранних исследований, показывающих, что B-лимфопоэз в BM молодых / взрослых мышей усиливается после удаления периферического компартмента B-клеток сублетальным облучением. 21-23 Основным следствием этой гипотезы является то, что у старых мышей существует потенциал для реактивации В-лимфопоэза, и недавняя идентификация субпопуляции HSC в костном мозге старых мышей, которая сохраняет эквивалентный потенциал дифференцировки на лимфоидную и миелоидную. lineages 24 поддерживает это.Следовательно, настоящее исследование пытается проверить вторую гипотезу и определить, опосредуется ли старение в линии B накоплением долгоживущих B-клеток.

Чтобы изучить, могут ли долгоживущие В-клетки опосредовать возрастное снижение В-лимфопоэза, мы сначала использовали мышиную модель, позволяющую нам удалять В-клетки и устанавливать хронический дефицит периферических В-клеток. Для этих экспериментов мы создали мышей, гомозиготных по целевому аллелю loxP , фланкированному Baff-r (BAFF-R FL / FL ) 25 , и трансгенных по cre -рекомбиназе, управляемой типом I. интерферон-чувствительный промотор (Mx-cre, 26 ).Передача сигналов BAFF-BAFF-R важна для выживания зрелых В-клеток, но незаменима для В-лимфопоэза в BM. 25 У этих мышей введение индуктора интерферона poly I: C приводит к устранению BAFF-R (эффективность делеции в селезенке 80-90%, определяемая системой EYFP-Cre-репортер 27 ; дополнительная фигура 1C), истощение примерно 50% В-клеток, измеренное в периферической крови и селезенке, и появление множества вновь образованных B220 + / AA4. 1 + B-клеток в периферической крови и селезенке (дополнительный рисунок 1A-B).

У старых мышей BAFF-R FL / FL / Mx-cre дефицит периферических B-клеток, который был индуцирован при удалении BAFF-R , стимулировал значительный B-лимфопоэз в BM, который был подобен B-лимфопоэзу молодые мыши (рис. 1А). Мы обнаружили высокую частоту про-B (B220 + / CD43 + / IgM ), пре-B (B220 + / CD43 / IgM ) и незрелого B ( B220 + / IgM + ) клеток в КМ старых мышей BAFF-R FL / FL / FL / Mx-cre, но не старых контрольных мышей BAFF-R FL / + / Mx-cre, после обработка поли I: C.Дальнейший количественный анализ подмножеств линии B подтвердил этот вывод. Таким образом, у старых мышей BAFF-R FL / FL / Mx-cre, получавших поли I: C от истощения B-клеток, количество клеток B220 + в BM было таким же, как и в BM молодых мышей (фиг. 1B), причем примерно 75% из них являются вновь образованными и находятся в BM (~ 15% pro-B, ~ 38% pre-B, ~ 20% незрелых) и только 25% рециркулируют (B220 hi / IgM + /AA4.1 ; Рисунок 1С справа, 2 круговые диаграммы).Напротив, примерно в 10 раз меньше В-клеток было обнаружено в костном мозге старых, обработанных поли I: C, контрольных мышей BAFF-R FL / + / Mx-cre (рис. 1B), и 88% из них рециркулируют (рис. 1С), что согласуется с предыдущими исследованиями, которые показали возрастное снижение количества В-клеток-предшественников в костном мозге. 10,20,31 Аналогичное низкое количество В-клеток (3 × 10 6 ± 2 × 10 6 ) было обнаружено в костном мозге старых, необработанных мышей BAFF-R FL / FL Mx-cre (Рисунок 1B), что свидетельствует о развитии возрастных изменений В-лимфопоэза у этих мышей.Обработка поли I: C не оказывала влияния на В-лимфопоэз у молодых мышей BAFF-R FL / FL / Mx-cre (не показано).

Рисунок 1

Удаление BAFF-R вызывает хроническую недостаточность В-клеток и предотвращает старение В-лимфопоэза в костном мозге старых мышей . Молодые (4 месяца) и старые (20 месяцев) C57Bl6 BAFF-R FL / FL / Mx-cre и молодые и старые (соответствующего возраста) контрольные мыши C57Bl6 BAFF-R FL / + / Mx-cre получали внутрибрюшинно инъекции 3 доз поли I: C (400 мкг / мышь каждый раз) для удаления аллеля BAFF-R, фланкированного loxP.Перед лечением у старых мышей был проведен предварительный скрининг на содержание менее 5% В-клеток AA4.1 + в периферической крови в качестве показателя «старого подобного» фенотипа В-клеток. Через 90 дней BM анализировали на В-лимфопоэз. (A) Клетки ВМ окрашивали и анализировали с помощью клеточного сортировщика с активацией флуоресценции (FACS) с воротами лимфоцитов, определяемыми по светорассеянию. Графики зависимости IgM от AA4. 1 были стробированы для клеток CD19 + / B220 + , а графики B220 от CD43 были привязаны к клеткам IgM .(B) Абсолютное количество клеток CD19 + / B220 + в BM указанных мышей. Количество B-клеток рассчитывали на основе общего количества очищенных ядерных клеток из 2 бедренных и 2 большеберцовых костей (n = 3 мыши в каждой группе). (C) Количественная оценка подмножеств B-клеток в BM. Относительную долю каждой субпопуляции B-клеток определяли в популяции, закрытой B220. Показаны репрезентативные результаты для молодых (n = 3) и старых (n = 3) контрольных мышей BAFF-R FL / + / Mx-cre и 2 разных мышей Old BAFF-R FL / FL / Mx-cre ( от n = 3).

Рисунок 1

Удаление BAFF-R вызывает хронический дефицит B-клеток и предотвращает старение B-лимфопоэза в BM старых мышей . Молодые (4 месяца) и старые (20 месяцев) C57Bl6 BAFF-R FL / FL / Mx-cre и молодые и старые (соответствующего возраста) контрольные мыши C57Bl6 BAFF-R FL / + / Mx-cre получали внутрибрюшинно инъекции 3 доз поли I: C (400 мкг / мышь каждый раз) для удаления аллеля BAFF-R, фланкированного loxP. Перед лечением старых мышей предварительно проверяли на содержание AA4 менее 5%.1 + В-клетки в периферической крови как признак «старого» фенотипа В-клеток. Через 90 дней BM анализировали на В-лимфопоэз. (A) Клетки ВМ окрашивали и анализировали с помощью клеточного сортировщика с активацией флуоресценции (FACS) с воротами лимфоцитов, определяемыми по светорассеянию. Графики зависимости IgM от AA4.1 были стробированы для клеток CD19 + / B220 + , а графики B220 от CD43 были привязаны к клеткам IgM . (B) Абсолютное количество клеток CD19 + / B220 + в BM указанных мышей.Количество B-клеток рассчитывали на основе общего количества очищенных ядерных клеток из 2 бедренных и 2 большеберцовых костей (n = 3 мыши в каждой группе). (C) Количественная оценка подмножеств B-клеток в BM. Относительную долю каждой субпопуляции B-клеток определяли в популяции, закрытой B220. Показаны репрезентативные результаты для молодых (n = 3) и старых (n = 3) контрольных мышей BAFF-R FL / + / Mx-cre и 2 разных мышей Old BAFF-R FL / FL / Mx-cre ( от n = 3).

Эти результаты показывают, что, когда долгоживущие В-клетки не накапливаются, частота предшественников В-клеток в костном мозге существенно не снижается с возрастом, тем самым обеспечивая непрерывный поток В-клеток к периферии.Это может означать существование перекрестного механизма обратной связи между B-клетками на периферии и предшественниками в BM, который регулирует B-лимфопоэз при старении.

Поскольку наши результаты подразумевают возрастное снижение В-лимфопоэза с накоплением популяции долгоживущих В-клеток, мы затем проверили, может ли активное истощение этих клеток оживить В-лимфопоэз у старых мышей дикого типа (WT).В этих экспериментах мы использовали смесь антител для истощения В-клеток in vivo и проследили восстановление периферического компартмента В-клеток, анализируя образцы периферической крови с течением времени. С помощью этого лечения мы демонстрируем 80% -90% истощение периферических В-клеток по результатам анализа периферической крови, селезенки, брюшной полости и лимфатических узлов (дополнительный рисунок 2B-C). Существенным преимуществом этого подхода к истощению является тот факт, что большинство первичных антител в этой смеси (специфичных для CD19 и B220) получены от крысы и быстро выводятся при введении мышам (в течение 5 дней, дополнительная фигура 2A).Более того, эта смесь истощения антител существенно не изменяет общее количество развивающихся B-клеток (про-B, пре-B и незрелые) и их относительную частоту в BM (дополнительные Фигуры 3A и B, соответственно). Следовательно, быстрый клиренс смеси антител и ее эффективность в избирательном истощении периферических B-клеток, но не предшественников B-клеток в BM, указывают на то, что процесс B-лимфопоэза у инъецированных мышей не подавляется. Этот вывод также подтверждается тем фактом, что молодые мыши быстро восстанавливают В-клетки в периферической крови и селезенке после истощения (дополнительный рисунок 2D-E).

Результаты на рисунке 2B показывают, что восстановление В-клеток в периферической крови старых мышей после истощения В-клеток заняло более 50 дней. Это медленное время восстановления отражало плохой B-лимфопоэз в пожилом BM, о чем также сообщалось после лимфоабляции путем облучения или обработки циклофосфамидом 9,19 или химерами BM. 15 Чтобы определить, активировал ли хронический дефицит В-клеток реактивировавшийся В-лимфопоэз, этих старых мышей подвергали второму и третьему циклам истощения В-клеток (каждый цикл истощения вводили только после> 80% восстановления В-клеток в периферическая кровь).Результаты на Рисунке 2B показывают значительное уменьшение времени восстановления с каждым дополнительным циклом истощения. Таким образом, время восстановления В-клеток после второго раунда истощения было уменьшено более чем на 70%, и полное восстановление было установлено в течение 18-30 дней. После третьего раунда истощения время восстановления уменьшилось на 85%, достигнув полного восстановления B-клеток всего за 8 дней (Рисунок 2B), что аналогично времени возврата B-клеток у молодых мышей WT (дополнительный Рисунок 2D). ).

Рисунок 2

Истощение B-клеток восстанавливает линию B у старых мышей . Старых мышей B10D2 (20 месяцев) WT (n = 5) подвергали 3 циклам истощения B-клеток. В каждом раунде мышам сначала внутрибрюшинно (день 0) вводили смесь моноклональных антител, специфичных к B220 (150 мкг / мышь), CD19 (150 мкг / мышь) и CD22 (150 мкг / мышь), а затем вторым. внутрибрюшинная инъекция крысиных моноклональных антител против κ мыши (150 мкг / мышь) через 48 часов (более подробные сведения об эффективности и специфичности истощения подробно показаны на дополнительном рисунке 2).Образцы крови собирали в разное время после истощения и анализировали на частоту B-клеток (% B220 + / CD19 + клеток). Второй и третий раунды вводили каждой мыши только после того, как было восстановлено более 80% первоначального количества B-клеток. (A) Окрашивание периферической крови репрезентативных молодых и старых мышей. Перед лечением у старых мышей был проведен предварительный скрининг на содержание менее 5% В-клеток AA4.1 + в периферической крови в качестве показателя «старого подобного» В-клеточного фенотипа (см. Также дополнительный рисунок 4).(B) Кинетика восстановления B-клеток после истощения. Временной ход возврата В-клеток после каждого цикла истощения показан для 3 (из 5) отдельных мышей. Гистограмма на каждом графике соответствует частоте B-клеток в периферической крови до первого истощения. (C) FACS-анализ клеток линии B в BM мышей, подвергшихся 3 циклам истощения. Мышей анализировали через 10-14 дней после восстановления 100% количества В-клеток в периферической крови (через 100-120 дней после введения первого истощения).Клетки ВМ окрашивали и анализировали с помощью FACS с воротами лимфоцитов, определяемыми по светорассеянию. График зависимости IgM от AA4.1 (внизу) был стробирован для клеток B220 + . Показаны репрезентативные графики 5 мышей. (D-E) Абсолютное количество клеток B220 + в BM и селезенке (D) и конкретных популяций B-клеток в BM (E). Значения являются средними ± стандартное отклонение (× 10 6 ). Количество В-клеток рассчитывали на основе общего количества очищенных ядерных клеток из 2 бедренных и 2 большеберцовых костей (n = 5 мышей в каждой группе).* Значительная разница ( P, <0,05). (F) FACS-анализ клеток линии B в селезенке мышей, подвергшихся 3 циклам истощения. Анализ клеток селезенки на B220 и PanCD45 проводили на закрытых клетках IgM + . Стрелки указаны для популяций PanCD45 + / B220 + и PanCD45 + / B220 до . Показаны репрезентативные графики 5 мышей.

Рисунок 2

Истощение B-клеток восстанавливает линию B у старых мышей .Старых мышей B10D2 (20 месяцев) WT (n = 5) подвергали 3 циклам истощения B-клеток. В каждом раунде мышам сначала внутрибрюшинно (день 0) вводили смесь моноклональных антител, специфичных к B220 (150 мкг / мышь), CD19 (150 мкг / мышь) и CD22 (150 мкг / мышь), а затем вторым. внутрибрюшинная инъекция крысиных моноклональных антител против κ мыши (150 мкг / мышь) через 48 часов (более подробные сведения об эффективности и специфичности истощения подробно показаны на дополнительном рисунке 2).Образцы крови собирали в разное время после истощения и анализировали на частоту B-клеток (% B220 + / CD19 + клеток). Второй и третий раунды вводили каждой мыши только после того, как было восстановлено более 80% первоначального количества B-клеток. (A) Окрашивание периферической крови репрезентативных молодых и старых мышей. Перед лечением у старых мышей был проведен предварительный скрининг на содержание менее 5% В-клеток AA4.1 + в периферической крови в качестве показателя «старого подобного» В-клеточного фенотипа (см. Также дополнительный рисунок 4). (B) Кинетика восстановления B-клеток после истощения. Временной ход возврата В-клеток после каждого цикла истощения показан для 3 (из 5) отдельных мышей. Гистограмма на каждом графике соответствует частоте B-клеток в периферической крови до первого истощения. (C) FACS-анализ клеток линии B в BM мышей, подвергшихся 3 циклам истощения. Мышей анализировали через 10-14 дней после восстановления 100% количества В-клеток в периферической крови (через 100-120 дней после введения первого истощения).Клетки ВМ окрашивали и анализировали с помощью FACS с воротами лимфоцитов, определяемыми по светорассеянию. График зависимости IgM от AA4.1 (внизу) был стробирован для клеток B220 + . Показаны репрезентативные графики 5 мышей. (D-E) Абсолютное количество клеток B220 + в BM и селезенке (D) и конкретных популяций B-клеток в BM (E). Значения являются средними ± стандартное отклонение (× 10 6 ). Количество В-клеток рассчитывали на основе общего количества очищенных ядерных клеток из 2 бедренных и 2 большеберцовых костей (n = 5 мышей в каждой группе). * Значительная разница ( P, <0,05). (F) FACS-анализ клеток линии B в селезенке мышей, подвергшихся 3 циклам истощения. Анализ клеток селезенки на B220 и PanCD45 проводили на закрытых клетках IgM + . Стрелки указаны для популяций PanCD45 + / B220 + и PanCD45 + / B220 до . Показаны репрезентативные графики 5 мышей.

Значительное сокращение времени возврата B-клеток после многократного истощения предполагало, что истощение периферических B-клеток и последующий хронический дефицит B-клеток стимулировали усиленный B-лимфопоэз в BM у старых мышей.Действительно, анализ КМ обработанных мышей показал, что В-лимфопоэз реактивировался, о чем свидетельствует увеличение абсолютного числа клеток B220 + по сравнению с количеством клеток B220 + в КМ старых необработанных мышей. (Рисунок 2D). Дальнейший анализ выявил возрождение В-лимфопоэза в костном мозге старых мышей, подвергшихся многократным циклам истощения В-клеток, с резким увеличением частот и абсолютных количеств про-В / пре-В и незрелых В-клеток (рис. 2С, Е).Увеличение частот предшественников было дополнительно подтверждено окрашиванием AA4.1 (рис. 2C, нижняя панель). Эти частоты и абсолютное количество предшественников В-клеток были аналогичны таковым в костном мозге молодых мышей (рис. 2C, E).

В селезенке мы обнаружили, что у обработанных старых мышей полностью восстановился размер популяции B-клеток, как показано по абсолютному количеству B-клеток (рис. 2D). Более того, Johnson et al. Показали накопление антиген-испытанных долгоживущих B-клеток, несущих фенотип PanCD45 + / B220 lo в селезенке старых мышей WT 9 (средняя панель на рис. -опытная популяция PanCD45 + / B220 до по сравнению со зрелой популяцией PanCD45 + / B220 + ).На фигуре 2F показано, что клетки PanCD45 + / B220 lo были элиминированы у старых мышей, обработанных от истощения B-клеток, и заменены популяцией зрелых B-клеток, которые представляют собой PanCD45 + / B220 + . Эти наблюдения показывают, что способность производить высокий выход B-лимфоцитов сохраняется в старом BM и что скорость B-лимфопоэза определяется долгоживущими периферическими B-клетками.

Чтобы лучше понять, на какой стадии развития костного мозга старение было обращено истощением B-клеток, мы проанализировали различные популяции гематопоэтических клеток-предшественников у молодых, старых и старых мышей с истощенными B-клетками.Для этого мы использовали трансгенных мышей, специфически экспрессирующих человеческий CD20 в линии B (мыши hCD20 Tg), начиная с поздней пре-B стадии. 28 Существенным преимуществом использования этих мышей является то, что эффективное долгосрочное хроническое истощение периферических В-клеток достигается однократной инъекцией мышиных моноклональных антител против человеческого CD20, не вызывая какого-либо угнетающего эффекта на В-лимфопоэз в BM или приводящие к серьезным изменениям в субпопуляциях Т-клеток на периферии, как было описано. 28,32 Использование этих мышей также важно для подтверждения наших результатов, полученных на BAFF-R FL / FL / Mx-cre и на мышах WT, получавших смесь B-клеток-истощающих антител, в третьем эксперименте. .

После истощения В-клеток полное восстановление В-клеток у мышей hCD20 Tg длилось от 60 до 70 дней, как описано. 28,32 Фигура 3 показывает, что, как наблюдалось в предыдущих экспериментальных условиях, показанных на фигурах 1 и 2, длительный дефицит периферических B-клеток, который был индуцирован у старых мышей hCD20 Tg, стимулировал значительный B-лимфопоэз в BM.Таким образом, хотя большая часть клеток B220 + в BM (ворота лимфоцитов) старых мышей hCD20 Tg циркулирует (B220 hi / IgM + /AA4.1 ), у старых мышей hCD20 Tg, получавших при истощении B-клеток наблюдается значительное увеличение до 10 раз частоты предшественников B-клеток (pro-B / pre-B B220 + / IgM /AA4. 1 + и незрелые B220 + / IgM + /AA4.1 + ).

Рисунок 3

Истощение B-клеток у старых мышей hCD20 Tg реактивирует B-лимфопоэз в BM .Старым (20 месяцев) мышам hCD20 Tg Balb / c (предварительно прошедшим скрининг на наличие <5% В-клеток AA4.1 + в периферической крови как признак «старого-подобного» В-клеточного фенотипа) внутрибрюшинно вводили 1 мг. / мышь мышиных моноклональных антител против CD20 человека (клон 2H7). Истощение В-клеток было подтверждено окрашиванием периферической крови через 5 дней. За мышами наблюдали в течение 70 дней до достижения> 90% восстановления В-клеток периферической крови. Затем мышей анализировали проточной цитометрией на наличие линии B в BM и сравнивали со старыми (соответствующего возраста) и молодыми (4 месяца) контрольными животными hCD20 Balb / c).Клетки ВМ анализировали с помощью ворот лимфоцитов, определяемых по светорассеянию. Показанные графики представляют 4 мышей в каждой группе.

Рисунок 3

Истощение В-клеток у старых мышей hCD20 Tg реактивирует В-лимфопоэз в BM . Старым (20 месяцев) мышам hCD20 Tg Balb / c (предварительно прошедшим скрининг на наличие <5% В-клеток AA4.1 + в периферической крови как признак «старого-подобного» В-клеточного фенотипа) внутрибрюшинно вводили 1 мг. / мышь мышиных моноклональных антител против CD20 человека (клон 2H7).Истощение В-клеток было подтверждено окрашиванием периферической крови через 5 дней. За мышами наблюдали в течение 70 дней до достижения> 90% восстановления В-клеток периферической крови. Затем мышей анализировали проточной цитометрией на наличие линии B в BM и сравнивали со старыми (соответствующего возраста) и молодыми (4 месяца) контрольными животными hCD20 Balb / c). Клетки ВМ анализировали с помощью ворот лимфоцитов, определяемых по светорассеянию. Показанные графики представляют 4 мышей в каждой группе.

Частоты общих лимфоидных предшественников (CLP, Lin / c-Kit + / IL-7R + ) и мультипотентных примитивных предшественников (MPP, Lin / c-Kit + / CD34 + / Flt3 + ) в BM этих мышей также исследовали с помощью проточной цитометрии. В соответствии с более ранними исследованиями 10,16,33 мы обнаружили, что обе эти популяции уменьшены в BM у старых мышей. Напротив, мы обнаружили значительное увеличение частот CLP (рис. 4A-B) и MPP (рис. 4B-C) в костном мозге старых мышей, лишенных B-клеток, до уровней, аналогичных тем, которые обнаруживаются у молодых мышей. Таким образом, мы заключаем, что истощение периферических В-клеток и последующая индукция хронической недостаточности В-клеток стимулируют рост популяций ранних ВМ клеток-предшественников, чтобы реактивировать В-лимфопоэз у старых мышей.

Рисунок 4

Истощение В-клеток увеличивает популяции гемопоэтических клеток-предшественников костного мозга у старых мышей . Старых (20 месяцев) мышей hCD20 Tg Balb / c (предварительно проверенных на наличие <5% В-клеток AA4.1 + в периферической крови как признак «старого подобного» В-клеточного фенотипа) лечили от В-клеток. истощение путем внутрибрюшинной инъекции мышиных моноклональных антител против CD20 человека (клон 2H7).Клетки ВМ были проанализированы с помощью проточной цитометрии 70 дней спустя на частоты Lin / c-Kit + / IL7R + клеток (CLP) и Lin / c-Kit + / CD34 + / Flt3 + клеток (MPP) и сравнивали со старым (соответствующего возраста) и молодым (4 месяца) контролем hCD20 Balb / c. (A) Репрезентативные профили FACS указанных мышей, показывающие CLP. (B) Частоты BM CLP от молодых, старых и старых истощенных мышей (n = 4 в каждой группе). (C) Типичные профили FACS указанных мышей, показывающих MPP.(D) Частоты BM MPP от молодых, старых и старых истощенных мышей (n = 4 в каждой группе). Указаны статистически разные различия.

Рис. 4

Истощение В-клеток увеличивает популяции гемопоэтических клеток-предшественников костного мозга у старых мышей . Старых (20 месяцев) мышей hCD20 Tg Balb / c (предварительно проверенных на наличие <5% В-клеток AA4. 1 + в периферической крови как признак «старого подобного» В-клеточного фенотипа) лечили от В-клеток. истощение путем внутрибрюшинной инъекции мышиных моноклональных антител против CD20 человека (клон 2H7).Клетки ВМ были проанализированы с помощью проточной цитометрии 70 дней спустя на частоты Lin / c-Kit + / IL7R + клеток (CLP) и Lin / c-Kit + / CD34 + / Flt3 + клеток (MPP) и сравнивали со старым (соответствующего возраста) и молодым (4 месяца) контролем hCD20 Balb / c. (A) Репрезентативные профили FACS указанных мышей, показывающие CLP. (B) Частоты BM CLP от молодых, старых и старых истощенных мышей (n = 4 в каждой группе). (C) Типичные профили FACS указанных мышей, показывающих MPP.(D) Частоты BM MPP от молодых, старых и старых истощенных мышей (n = 4 в каждой группе). Указаны статистически разные различия.

Настоящее исследование показывает, что В-лимфопоэз может реактивироваться при старении, что указывает на то, что старение в линии В не является необратимым процессом. Наши данные подтверждают идею о том, что у старых мышей существует механизм обратной связи между периферическим компартментом В-клеток и компартментом предшественников в костном мозге в контроле выхода В-клеток и его устойчивости.Более ранние исследования, демонстрирующие такой механизм обратной связи в линии B, на молодых (от 2 до 3 месяцев) мышах и пришли к противоречивым выводам. Так, Osmond et al, 21 Park and Osmond, 23 и Cancro et al 22 продемонстрировали гомеостатическую регуляцию, тогда как Agenes et al 34 предположили, что продукция B-клеток в BM регулируется автономно. Результаты и выводы настоящего исследования не поддерживают и не противоречат какой-либо из этих предыдущих работ, поскольку наше исследование проводилось на старых мышах, у которых физиологически развиваются драматические изменения в периферическом компартменте В-клеток, включая накопление долгоживущих клеток памяти и значительное сокращение наивных фолликулярных В-клеток. 7,9,10 Следовательно, этот механизм обратной связи может развиваться с возрастом и может не иметь отношения к молодым мышам, использованным в более ранних исследованиях. 21-23,34

Мы показываем здесь, что, когда долгоживущие В-клетки не накапливаются, В-лимфопоэз не уменьшается значительно с возрастом. Более того, при элиминации периферических В-клеток у старых мышей возобновляется В-лимфопоэз в КМ, указывая на то, что долгоживущие периферические В-клетки опосредуют возрастные изменения В-лимфопоэза.Этот вывод подтверждается здесь в трех различных экспериментальных условиях: BAFF-R FL / FL / Mx-cre, мыши WT, обработанные смесью B-клеток-истощающих антител, и мыши hCD20 Tg. Результаты, которые мы здесь показываем, очень хорошо согласуются с концепцией гематопоэза, при которой ранние клеточные линии адаптируют свою продукцию к потребностям. 35,36 Существует несколько примеров гомеостатических регуляций в кроветворной системе, которые существенно не меняются с возрастом, включая влияние колониестимулирующего фактора гранулоцитов на пролиферацию и мобилизацию стволовых клеток, 37 производство эритроцитов во время физиологических патологические изменения, 36 и способность предшественников BM генерировать хорошо функционирующие CD4 Т-клетки у мышей. 38 Таким образом, в трех использованных здесь экспериментальных условиях хроническая потребность или остро индуцированная потребность в В-клетках на периферии предотвращала или обращала вспять возрастные изменения в линии В и вызывала непрерывный В-лимфопоэз в костном мозге старых мышей.

Мы показываем здесь, что хроническая недостаточность B-клеток, вызванная истощением периферических B-клеток, обращает вспять связанные с возрастом изменения содержания гематопоэтических предшественников в пожилом BM.Более ранние исследования показали, что частота и дифференциация MPP и CLP снижены у старых мышей, 10,16,33,39 , что объясняет снижение продукции B- и T-лимфоцитов при старении. Однако при истощении В-клеток мы обнаружили увеличение популяций этих клеток-предшественников и реактивацию В-лимфопоэза. Следовательно, наши результаты указывают на пластичность в размере популяций CLP и MPP, которая определяется периферической потребностью в В-клетках при старении. Другие исследования, однако, показали, что связанные с возрастом изменения в содержании гематопоэтических предшественников в BM и в линии B отражают приобретение внутренних дефектов 15,16,18 и повреждения ДНК в HSCs, 17 , что является прогрессирующим и необратимый процесс. 15,19 Мы предполагаем, что приобретение этих дефектов в HSCs может регулироваться периферическими потребностями в B-клетках. Например, снижение потребности в продукции B-клеток у старых мышей в результате накопления долгоживущих клеток может привести к отбору мутировавших HSC с медленным циклом, в то время как постоянная потребность в B-клетках вызывает непрерывную продукцию B-клеток, и это может отобрать для быстрой смены немутантных HSC.

Однако открытие того, что популяции ранних предшественников (MPP и CLP) могут повторно расширяться и что B-лимфопоэз может реактивироваться при старении, указывает на то, что, даже если HSC действительно накапливают дефекты, эти дефекты не отменяют возможность продуцирования клеток линии B в старых BM. Это может указывать на то, что низкая частота немутантных HSC существует в старом BM и выбрана для размножения и дифференцировки в клетки B-линии при истощении B-клеток. Хотя восстановление В-лимфопоэза у старых мышей может происходить не быстро, для его ощутимого достижения может потребоваться долгосрочный дефицит. Эта возможность подтверждается недавними исследованиями, предполагающими, что возрастные изменения в линии B связаны с изменениями в клональном составе HSC, а не с изменениями в отдельных стволовых клетках 40 или продиктованы клональной экспансией функционально различных HSC. численность населения. 24 В согласии с этим, мы предполагаем, что длительный дефицит может быть необходим для экспансии немутантных, лимфоидно-смещенных HSC для измеримого обнаружения роста популяций MPP и CLP и реактивации B-лимфопоэза у старых мышей in vivo, как мы показываем. здесь.

Результаты, описанные здесь, явно противоречат более ранним исследованиям, показывающим, что BM или очищенные HSC от старых мышей не смогли восстановить периферический компартмент B-клеток при кратковременной абляции B-клеток циклофосфамидом или химерами BM. 9,15,19 Эта неудача, однако, может быть объяснена низкой частотой лимфоидных HSCs в старом BM, используемом в этих экспериментах, в отличие от того, что обнаружено в BM молодых мышей. 24,40 Действительно, наш вывод о том, что восстановление периферических В-клеток у старых мышей после одного цикла истощения, продолжавшегося более 50 дней, согласуется с этими исследованиями. Однако мы предполагаем здесь, что хроническая недостаточность B-клеток, полученная после одного раунда истощения B-клеток (это исследование) или после переноса BM или HSC на облученных мышей или мышей, получавших циклофосфамид, 9,15,19 повторно активирует B-лимфопоэз в BM, но необходим долгосрочный, чтобы позволить предшественнику (MPP и CLP) и размножению предшественника восстановить его до полной емкости и измерить его.В соответствии с этим, мы показываем здесь, что скорость восстановления В-клеток у старых мышей увеличивается после второго и третьего раундов истощения, отражая увеличение частот лимфоидно-смещенных HSCs и предшественников на периферической потребности. Возможно, это наблюдение не было обнаружено в предыдущих исследованиях 9,15,19 , потому что восстановление периферических В-клеток следовало сразу после индукции периферической потребности, а не после повторного или длительного дефицита, как мы это делали здесь.

Альтернативная возможность реактивации В-лимфопоэза заключается в том, что HSC способны устранять накопленные дефекты, обращая вспять клеточное старение. Есть исследования, предполагающие, что факторы окружающей среды 17 и эпигенетические модификации 41 влияют на начало клеточного старения. Поскольку изменения, вносимые окружающей средой или эпигенетическими механизмами, обратимы, считалось, что клеточное старение может быть обращено вспять.Действительно, это было продемонстрировано в исследовании, в котором молодые и старые мыши имели общую систему кровообращения путем установления пар парабиотиков. Это исследование показало, что воздействие на старые скелетные стволовые клетки факторов, присутствующих в молодой сыворотке, восстанавливает их способность к пролиферации и регенерации. 42

Повышение иммунной компетентности для усиления реакции антител на новые антигены имеет большое значение для пожилого населения. 11-14 Здесь мы показываем, что у мышей, получавших лечение от истощения В-клеток, развились значительно повышенные ответы антител на заражение NP-CGG. Интерпретация этого открытия заключается в том, что периферический компартмент, который реконструируется у старых мышей после истощения B-клеток, более компетентен в распознавании и реакции на новый антигенный вызов. Тем не менее, ответы антител, вызванные обновленным репертуаром, были все еще ниже по сравнению с ответами, развиваемыми у молодых мышей. Это может отражать возрастные изменения в Т-клетках и клетках врожденного иммунитета, 3,43 , которые не были заменены у этих мышей, что, возможно, способствует неполному восстановлению иммунной реакции.Точно так же пациенты с ревматоидным артритом, получающие терапию истощения B-клеток, генерируют разнообразный репертуар B-клеток, который в основном происходит из вновь образованных B-клеток в BM. 44,45 У старых мышей обновленный репертуар вызывал значительное увеличение антител к новому антигенному провокации. Будет интересно выяснить, могут ли старые пациенты, леченные от истощения B-клеток, также иметь повышенный ответ антител на новые антигены.

В заключение, важный вопрос, который возникает здесь, заключается в том, как хроническая недостаточность B-клеток транскрибируется в сенсорный механизм регуляции обратной связи, обеспечивающий перекрестный обмен между периферическими компартментами и компартментами B-клеток-предшественников.Возникает соблазн предположить, что растворимый фактор, который продуцируется на периферии (возможно, долгоживущими В-клетками), обладает способностью ингибировать / активировать В-лимфопоэз в костном мозге (например, эритропоэтин в гомеостазе эритроцитов 36 ). Наблюдение за тем, что популяции MPP и CLP также увеличиваются при истощении B-клеток, предполагает, что механизм восприятия работает на высокой иерархии гематопоэтической системы, увеличивая пролиферацию и / или приверженность B-клону. Изменения в микроокружении костного мозга и их влияние на изменение гематопоэза и клонального потенциала стволовых клеток при старении подтверждают эту возможность (обзор Wagner et al. 46 ). Истощение B-клеток также связано с уменьшением сывороточных иммуноглобулинов, 28 , но этот фактор, по-видимому, не влияет на генерацию B-клеток в BM. 47-49 Также возможно, что конкуренция за пространство ниши в BM между развивающимися, зрелыми и плазматическими клетками играет роль в регуляции развития B-клеток. 50 Сейчас проводятся исследования, чтобы понять, как происходит этот перекрестный разговор.

Анализ этой статьи Inside Blood помещен в начале этого выпуска.

Онлайн-версия этой статьи содержит информационное дополнение.

Расходы на публикацию этой статьи были частично оплачены за счет оплаты страницы. Поэтому и исключительно для того, чтобы указать на этот факт, данная статья помечена как «реклама» в соответствии с разделом 18 USC 1734.

Вклад: З.К., С. Наор и С. Нуссбаум разработали и выполнили исследование, проанализировали данные и написали рукопись; К.Г., Т.И. и Т.Л. предварительно проведенные эксперименты и проанализированные данные; Ю.С. и М.С.-С. внес новый аналитический инструмент; и Д. был главным исследователем в этом исследовании, разработал исследование, проанализировал данные и написал рукопись.

Раскрытие информации о конфликте интересов: авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Для корреспонденции: Дорон Меламед, Технион, Медицинский факультет, Отделение иммунологии, Хайфа 31096, Израиль; электронная почта: [email protected] technion.ac.il.

Performance (B.M.) | Мажоры и несовершеннолетние

Инструмент или голос

В этой программе у вас будут все возможности заниматься любимым делом: выполнять.В соответствии с требованиями программы вы дадите по крайней мере два сольных концерта на наших площадках для выступлений, что позволит вам продемонстрировать свой растущий опыт владения инструментом или голосом. Вы продолжите приобретать опыт, участвуя в большом количестве ансамблей, проводя еженедельные частные уроки с преподавателем и посещая еженедельные занятия по репертуару, где вы будете выступать и обсуждать инструментальную литературу со своими сверстниками.

Если вы специализируетесь на фортепиано, вы можете выбрать аккомпанемент.С таким акцентом вы, как ожидается, будете соответствовать тем же требованиям, что и специализация по фортепиано, и будете готовы к дальнейшему изучению совместной игры на клавиатуре на уровне выпускника.

Производительность сегодня

Нам не нужно говорить вам, что практика ведет к совершенству. Но слышали ли вы, что производительность совершенна? Мы считаем, что частые возможности повышения производительности, которые вы найдете на Итаке, — это ваш ключ к успеху. Считайте:

  • Помимо выступления для учителя во время еженедельного урока, вы будете играть для своих сверстников и профессора в еженедельных репертуарных классах, где вы будете критиковать друг друга в атмосфере поддержки, учиться на сильных сторонах друг друга и устанавливать профессиональные контакты на всю жизнь. .У вас также будет возможность ознакомиться с техникой исполнения и встретиться с приглашенными артистами.
  • Вы будете участвовать как минимум в одном ансамбле за семестр, что еще больше увеличит время, проведенное вами перед аудиторией.
  • Ваш растущий опыт будет продемонстрирован как минимум двумя сольными выступлениями. Вы, возможно, будете сотрудничать с другими студентами Итаки над проектами, такими как недавняя оперная обработка The Scarlet Letter , которую написал и провел студент-композитор.
  • Tours может доставить вас в города на Востоке, такие как Нью-Йорк и Вашингтон, или даже за границу. Наши коллективы заслужили признание критиков за их работу в Нью-Йорке в Карнеги-холле, Алис Талли и Эйвери Фишер-холл Линкольн-центра, Symphony Space и соборе Святого Патрика. Они также выступали в Королевской музыкальной академии в Лондоне; в средневековых церквях и концертных залах Ирландии, в том числе в Национальном концертном зале Дублина; и в Санкт-Петербурге, Россия.
  • Вы можете выступать за пределами кампуса в качестве солиста или в составе ансамблей, а также на региональных и национальных конференциях и фестивалях.

Почему так много внимания уделяется производительности? Возможность создавать музыку для все более широкой аудитории является неотъемлемой частью вашего обучения и подталкивает вас к новым вершинам как музыканту.

.

Leave a Reply